Terapia di prima linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari
Quando il tumore non presenta nessuna delle alterazioni genetiche “bersaglio” (come le mutazioni di EGFR, HER2 o le traslocazioni di ALK, ROS-1, RET, NTRK, o la mutazione dell’esone 14 di MET), la scelta della terapia di prima linea si basa sulle condizioni generali del paziente e su un altro marcatore importante: PD-L1.
PD-L1 è una proteina presente sulla superficie delle cellule tumorali. Il suo compito è “spegnere” la risposta del sistema immunitario contro il tumore, legandosi a un recettore chiamato PD-1 presente sui linfociti (le cellule del nostro sistema immunitario). In pratica, il tumore usa PD-L1 come un freno per proteggersi dagli attacchi delle difese immunitarie.
L’immunoterapia – una delle innovazioni più importanti degli ultimi anni, che ha portato al Premio Nobel nel 2018 – agisce proprio bloccando questo legame: rimuovendo il “freno”, permette ai linfociti di tornare a riconoscere e combattere il tumore.
Se il tumore esprime molto PD-L1 (≥50%) – Immunoterapia da sola
Quando le cellule tumorali esprimono alti livelli di PD-L1 (50% o più) e non sono presenti le alterazioni genetiche sopra citate, la terapia di prima scelta è l’immunoterapia da sola, con uno di questi tre farmaci: pembrolizumab, cemiplimab o atezolizumab.
Pembrolizumab
Pembrolizumab agisce bloccando PD-1. La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio clinico (KEYNOTE-024) su 305 pazienti con tumore avanzato e alta espressione di PD-L1, mai trattati in precedenza.
Il farmaco è stato confrontato con la chemioterapia standard a base di platino, e i risultati hanno mostrato un netto vantaggio di pembrolizumab, con un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione, della sopravvivenza globale e della percentuale di risposte obiettive.
Dopo 5 anni di osservazione, questo beneficio si è confermato nel tempo: quasi il 32% dei pazienti trattati con pembrolizumab era ancora vivo, contro circa il 16% di chi aveva fatto solo chemioterapia (anche se più della metà dei pazienti nel gruppo chemioterapia aveva poi ricevuto comunque pembrolizumab in un secondo momento).
Cemiplimab
Anche cemiplimab blocca PD-1, con un meccanismo simile a pembrolizumab.
La sua efficacia è stata valutata nello studio di fase III EMPOWER-Lung 1, disegnato in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB o IV, naive a terapie precedenti, con PD-L1≥50 e in assenza di mutazioni di EGFR o traslocazione del gene ALK o ROS1. 563 pazienti sono stati randomizzati tra cemiplimab e chemioterapia a base di platino.
I risultati hanno confermato il vantaggio di cemiplimab in termini di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e percentuale di risposte obiettive.
Atezolizimab
A differenza degli altri due, atezolizumab agisce bloccando direttamente PD-L1 (non PD-1). È stato testato nello studio IMpower110 su 572 pazienti, includendo anche chi aveva livelli più bassi di PD-L1. Nel gruppo di pazienti con la più alta espressione di PD-L1, atezolizumab ha garantito una sopravvivenza media di oltre 20 mesi, contro circa 15 mesi con la sola chemioterapia.
Questo farmaco è disponibile anche in una formulazione da somministrare sotto pelle (sottocutanea), con la stessa efficacia della versione endovenosa ma più comoda per il paziente.
In sintesi
Per questo motivo, il test per PD-L1 va sempre eseguito sulla biopsia al momento della diagnosi: è un’informazione fondamentale per decidere la terapia più adatta. Ad oggi non esistono studi che abbiano confrontato direttamente pembrolizumab, cemiplimab e atezolizumab tra loro: sono quindi considerati tutte e tre valide opzioni nei pazienti con alta espressione di PD-L1.
Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di pembrolizumab, cemiplimab o atezolizumab, vai alla pagina dedicata agli effetti collaterali dei farmaci.
Se il tumore esprime poco PD-L1 (<50%) – Combinazione di chemioterapia e immunoterapia
Quando l’espressione di PD-L1 è bassa, l’immunoterapia da sola è meno efficace. In questi casi si preferisce combinarla con la chemioterapia: la chemioterapia, infatti, sembra “aiutare” il sistema immunitario a riconoscere meglio il tumore, rendendo l’immunoterapia più efficace anche quando PD-L1 è poco espresso.
KEYNOTE-189
Lo studio KEYNOTE-189 è uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, con l’obiettivo di dimostrare che il pembrolizumab in associazione alla doppietta platino-pemetrexed aumenta la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia.
Nello studio sono stati arruolati 616 pazienti, stratificati sulla base dello stato di espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia in associazione a placebo o chemioterapia in combinazione con pembrolizumab. Il disegno dello studio prevedeva che nei pazienti randomizzati nel braccio della sola chemioterapia fosse permesso il cross-over a pembrolizumab al momento della progressione.
Dopo un follow up di circa 2 anni, la sopravvivenza globale del gruppo trattato con chemioterapia e immunoterapia è risultata di 22 mesi contro i soli 10 mesi del gruppo trattato con chemioterapia. Tale vantaggio non è risultato essere dipendente dall’espressione del PD-L1, essendo la combinazione efficace in tutti i sottogruppi (PD-L1 < 1%, PD-L1 tra 1%-49% e PD-L1≥50%).
Inoltre, l’associazione di chemioterapia e immunoterapia ha determinato un netto incremento delle risposte obiettive. Anche in termini di sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di chemioterapia-immunoterapia ha determinato un netto vantaggio rispetto alla sola chemioterapia (9 vs 4.9 mesi).
KEYNOTE-407
Simili sono i risultati dello studio KEYNOTE-407, uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con istologia squamosa, in cui sono stati arruolati 559 pazienti, stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia con carboplatino-paclitaxel (o nab-paclitaxel) e pembrolizumab verso la sola chemioterapia.
Anche questo studio ha dimostrato il netto incremento della sopravvivenza globale (17.1 vs 11.4 mesi), della sopravvivenza libera da progressione (8 vs 5.1 mese) e della percentuale di risposte obiettive (62% vs 38%) della combinazione rispetto alla sola chemioterapia. Anche in questo studio, il vantaggio è risultato indipendente dall’espressione del PD-L1.
Infatti i risultati di una analisi combinata degli studi KEYNOTE-407, KEYNOTE-189 e KEYNOTE-021, che ha preso in esame 444 pazienti con PD-L1 assente, hanno confermato la netta efficacia della combinazione di chemioterapia e immunoterapia anche in questo sottogruppo di pazienti. La combinazione aumenta in modo significativo la sopravvivenza globale e il vantaggio si mantiene nel tempo. La percentuale di pazienti vivi a 36 mesi é di circa il 25% rispetto al 14%.
CA-9LA
A differenza degli studi KEYNOTE-189 e KEYNOTE-407, lo studio di fase III CA-9LA è stato disegnato per dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza globale dell’aggiunta della combinazione di 2 farmaci immunoterapici (nivolumab e ipilimumab) alla chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia.
Sono stati arruolati 719 pazienti, stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1, il sesso e l’istologia e randomizzati tra chemioterapia per 4 cicli con platino+pemetrexed nei non squamosi e carboplatino + paclitaxel nei pazienti con istologia squamosa o chemioterapia in associazione a nivolumab ipilimumab per 2 cicli, seguita da una fase di mantenimento con nivolumab ipilimumab ogni 3 settimane fino ad eventuale progressione o comparsa di tossicità inaccettabile.
I risultati hanno dimostrato il netto vantaggio in termini di sopravvivenza globale della combinazione rispetto alla sola chemioterapia con una sopravvivenza di 15,6 vs 10,9 mesi. Il vantaggio è stato osservato indipendentemente dall’istologia e dal livello di espressione di PD-L1, diventando una nuova opzione terapeutica.
La chemioterapia short course è la caratteristica peculiare del CA-9LA rispetto agli altri studi.
In sintesi
Oggi, per i pazienti con adenocarcinoma e bassa espressione di PD-L1, gli standard di cura di prima linea sono:
- chemioterapia (platino + pemetrexed) + pembrolizumab, oppure
- chemioterapia (platino + pemetrexed) + nivolumab + ipilimumab.
Per i pazienti con tumore a istologia squamosa, gli standard sono:
- carboplatino + paclitaxel + pembrolizumab, oppure
- carboplatino + paclitaxel + nivolumab + ipilimumab.
Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto una mono chemioterapia in prima linea
Per coloro che non hanno ricevuto un trattamento di immunoterapia o una combinazione di chemioterapia e immunoterapia in prima linea, ma che, per condizioni generali sono stati sottoposti a una monoterapia con vinorelbina o gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab rappresentano un’opzione terapeutica in seconda linea.
L’efficacia di nivolumab è stata valutata in due studi, uno disegnato solo nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare, lo studio CheckMate 017, e l’altro, in cui sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma polmonare, lo studio CheckMate 057.
In entrambi gli studi, i pazienti non sono stati arruolati sulla base dell’espressione di PD-L1, per cui sono stati inclusi sia i pazienti con assenza di espressione di PD-L1, che quelli con espressione di PD-L1. In entrambi gli studi l’efficacia del nivolumab è stata confrontata con quella del docetaxel, che rappresentava la chemioterapia standard di II linea.
Nei pazienti con carcinoma squamocellulare, il nivolumab ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive, aumentato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
Anche nei pazienti con adenocarcinoma, il nivolumab ha prolungato la sopravvivenza globale, sebbene il vantaggio in termini di percentuale di risposte obiettive e sopravvivenza libera da progressione si sia osservato principalmente nei pazienti con espressione di PD-L1.
I risultati di questi studi hanno portato alla registrazione del nivolumab in II e III linea, sia nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare del polmone che in quelli con diagnosi di adenocarcinoma. Dal momento che gli studi non prevedevano l’arruolamento dei pazienti sulla base del PD-L1 e che il vantaggio di nivolumab in termini di sopravvivenza globale è stato osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1, il nivolumab può essere prescritto anche ai pazienti negativi per PD-L1.
L’efficacia di pembrolizuamb in II linea è stata valutata nello studio KEYNOTE-010, uno studio di fase III, che prevedeva l’arruolamento dei pazienti con espressione di PD-L1 in almeno 1% delle cellule tumorali. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia di pembrolizumab con la chemioterapia standard di seconda linea, il docetaxel. Pembrolizumab determina un aumento significativo della sopravvivenza globale. Sulla base di questi risultati, pembrolizumab è stato approvato per il trattamento dei pazienti con PD-L1 ≥ 1% dopo il fallimento di una I linea chemioterapica. A differenza di nivolumab, l’indicazione è in qualsiasi linea di trattamento dopo la I linea, quindi dalla II in poi.
Atezolizumab è un inibitore di PD-L1. La sua efficacia è stata inizialmente valutata nello studio di fase II, POPLAR, che ha dimostrato il vantaggio di atezolizumab rispetto ad un trattamento chemioterapico con docetaxel, in termini di sopravvivenza globale, in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia di I linea. Questi risultati sono stati confermati successivamente dallo studio OAK, uno studio di fase III, condotto in 194 Centri in 31 diversi paesi del mondo, in cui 1225 pazienti, con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico, in progressione a una o due precedenti linee di chemioterapia, sono stati randomizzati tra atezolizumab e docetaxel. Non era richiesta l’espressione del PD-L1 per poter entrare nello studio. Dai risultati è emerso che atezolizumab aumenta in maniera significativa la sopravvivenza globale. Il vantaggio è risultato indipendente dallo stato di espressione di PD-L1.
Sulla base di questi dati, nel luglio 2018, atezolizumab è stato registrato anche in Italia per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia di prima linea.
Ad oggi non ci sono studi di confronto tra nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab in termini di efficacia e di effetti collaterali. Pertanto, tutti e tre i farmaci, rappresentano delle valide alternative terapeutiche.
Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto pembrolizumab in prima linea
La chemioterapia con platino rappresenta la principale opzione terapeutica: nei pazienti con adenocarcinoma la combinazione è rappresentata da sali di platino + pemetrexed, mentre nei pazienti con istologia squamosa dalla combinazione con sali di platino + gemcitabina o, in alternativa, da carboplatino + paclitaxel.
Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto chemioterapia + immunoterapia in prima linea
Nei pazienti che hanno ricevuto in prima linea un trattamento di combinazione con chemioterapia e immunoterapia, il trattamento di prima scelta in coloro con istologia non squamosa e la cui malattia non presenta infiltrazione dei grossi vasi, è rappresentato dalla combinazione di docetaxel + nintedanib.
Il nintedanib è un farmaco orale che agisce inibendo recettori coinvolti nel processo di angiogenesi tumorale.
L’efficacia di tale combinazione è stata valutata nello studio di fase III LUME Lung 1, uno studio in cui 655 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del polmone in progressione a una prima linea chemioterapica a base di platino, sono stati randomizzati tra docetaxel + nintedanib o docetaxel + placebo.
I risultati dimostrano che la combinazione di docetaxel + nintedanib determina un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale con un buon profilo di tossicità.
Nei pazienti, invece, con istologia squamosa, la chemioterapia di seconda linea resta la principale opzione terapeutica oppure la partecipazione ad uno studio clinico.
Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di nintedanib vai nella sezione effetti collaterali.
Molte cure innovative sono disponibili tramite i protocolli sperimentali condotti nelle strutture d’eccellenza nazionale. Fondazione F4S (Friends for Silvia) ETS in collaborazione con un team medico specialistico dedicato ha reso possibile per i pazienti affetti da tumore al polmone di ottenere gratuitamente la valutazione della malattia con le relative opportunità di terapie innovative e/o sperimentali in corso.
Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)
Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)