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Terapia di prima linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari

Per i pazienti il cui tumore non presenta nessuna alterazione molecolare target, la terapia di prima linea è scelta sulla base delle condizioni cliniche e l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali. 

PD-L1 è una proteina espressa sulla superficie del tumore e regola la risposta immunitaria: legandosi a PD-1, infatti, espresso sui linfociti del nostro sistema immunitario spegne la capacità di reagire contro il tumore. L’immunoterapia, rivoluzione terapeutica degli ultimi anni e che ha valso il premio Nobel nel 2018, agisce su questo meccanismo: rompendo il legame tra PD-L1 e PD-1 rimuove il freno che il tumore aveva messo alla risposta immunitaria riattivando i linfociti a reagire contro le cellule tumorali.

Terapia di prima linea nei pazienti con PD-L1≥50% – Immunoterapia

Pembrolizumab è  il trattamento di prima scelta nei pazienti con alta espressione di PD-L1 (≥50%) e in assenza di mutazione del gene EGFR, traslocazione dei geni ALK, ROS-1, RET, NTRK o mutazione dell’esone 14 del gene MET.

Si tratta di un anticorpo umanizzato IgG4 che inibisce PD-1. La sua efficacia è stata valutata nello studio di fase III, KEYNOTE-024, disegnato in pazienti mai sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici. Trecentocinque pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule stadio avanzato e iper espressione del PD-L1 (con PD-L1 ≥ 50%), sono stati randomizzati tra pembrolizumab o chemioterapia a base di platino. Lo studio ha dimostrato il netto vantaggio di pembrolizumab verso la chemioterapia di I linea, con un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione, della sopravvivenza globale e della percentuale di risposte obiettive.

Sulla base dello studio KEYNOTE-024, oggi pembrolizumab rappresenta la terapia di prima scelta in I linea nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50% indipendentemente dal tipo istologico.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di sopravvivenza dopo un follow up di 5 anni. 

Nonostante un’alta percentuale di pazienti (55%) randomizzato nel braccio di chemioterapia ha ricevuto pembrolizumab al momento della progressione,  i dati dimostrano una percentuale di pazienti vivi a 5 anni nettamente superiore nel braccio di coloro che avevano ricevuto pembrolizumab in prima linea rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia con platino (31.9% vs 16.3%).

Il PD-L1, pertanto, è un marcatore da ricercare sulla biopsia eseguita al momento della diagnosi. È un’informazione che bisogna acquisire prima di definire la strategia terapeutica del paziente.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di pembrolizumab, vai alla pagina effetti collaterali.

Terapia di prima linea nei pazienti con espressione di PD-L1<50% – combinazione di chemioterapia e immunoterapia

Dati preclinici indicano che quando la chemioterapia viene somministrata in associazione con l’immunoterapia, ha la capacità di modificare il microambiente, creando un ambiente in grado di trasformare il tumore da non immunogenico in immunogenico. Questo aumenta l’efficacia sia della chemioterapia che dell’immunoterapia.

Infatti, le cellule del sistema immunitario che infiltrano il microambiente tumorale possono interferire con i farmaci immunoterapici, riducendone l’efficacia. 

Questa è la base teorica che ha portato al disegno degli studi KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, i cui risultati positivi hanno modificato la strategia terapeutica di I linea dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico.

Lo studio KEYNOTE-189 è uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, con l’obiettivo di dimostrare che il pembrolizumab in associazione alla doppietta platino-pemetrexed aumenta la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia. Nello studio sono stati arruolati 616 pazienti, stratificati sulla base dello stato di espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia in associazione a placebo o chemioterapia in combinazione con pembrolizumab. Il disegno dello studio prevedeva che nei pazienti randomizzati nel braccio della sola chemioterapia fosse permesso il cross-over a pembrolizumab al momento della progressione. Dopo un follow up di circa 2 anni, la sopravvivenza globale del gruppo trattato con chemioterapia e immunoterapia è risultata di 22 mesi contro i soli 10 mesi del gruppo trattato con chemioterapia. Tale vantaggio non è risultato essere dipendente dall’espressione del PD-L1, essendo la combinazione efficace in tutti i sottogruppi (PD-L1 < 1%, PD-L1 tra 1%-49% e PD-L1≥50%). Inoltre, l’associazione di chemioterapia e immunoterapia ha determinato un netto incremento delle risposte obiettive.

Simili sono i risultati dello studio KEYNOTE-407, uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con istologia squamosa. Nello studio sono stati arruolati 559 pazienti, stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia con carboplatino-paclitaxel (o nab-paclitaxel) e pembrolizumab verso la sola chemioterapia. Anche questo studio ha dimostrato il netto incremento della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e della percentuale di risposte obiettive della combinazione rispetto alla sola chemioterapia. Anche in questo studio, il vantaggio è risultato indipendente dall’espressione del PD-L1.

Il KEYNOTE-189 e 407 pongono nuove domande: se è chiaro che la combinazione determina un vantaggio significativo nei pazienti con PD-L1 assente o < 50%, resta da chiarire chi sono i pazienti con PD-L1≥50% che possono essere trattati con il pembrolizumab in monoterapia o che richiedono la combinazione. Sebbene entrambi gli studi hanno dimostrato che anche questi pazienti beneficiano della combinazione, il rischio potrebbe essere quello di un sovratrattamento in alcuni casi.

Attualmente, nei pazienti con adenocarcinoma e espressione di PD-L1<50% lo standard terapeutico di prima linea è rappresentato da sali di platino + pemetrexed + pembrolizumab. 

Nei pazienti con istologia squamosa, lo standard è invece carboplatino + paclitaxel + pembrolizumab. 

Terapie innovative: combinazione con 2 farmaci immunoterapici

Un’altra novità nello scenario terapeutico deriva dalla possibilità di utilizzare una terapia di combinazione con due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab. 

Lo studio CA-227 è uno studio di fase 3, che ha valutato l’efficacia della combinazione di nivolumab+ipilimumab verso la chemioterapia di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. Obiettivo dello studio era dimostrare il vantaggio di nivolumab+ ipilimumab in termini di sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con alto tumor mutational burden e la superiorità della combinazione in termini di sopravvivenza globale nei pazienti con PD-L1≥1%.

I pazienti sono stati stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1 (<1% o ≥1%). Nei pazienti con PD-L1 < 1% è stato inserito un altro braccio di trattamento che prevedeva la combinazione di chemioterapia a base di platino + nivolumab.

Per tumor mutational burden si intende il numero di alterazioni molecolari identificate nel tessuto tumorale. Per valutare il tumor mutational burden bisogna analizzare circa 300 geni. Questa valutazione si esegue tramite next generation sequencing, una metodica che consente di caratterizzare più geni contemporaneamente. Avere un alto tumor mutational burden significa avere un tumore che genera più antigeni che, quindi, hanno una maggiore probabilità di stimolare il sistema immunitario. 

Lo studio CA-227 ha dimostrato che la combinazione di nivolumab+ipilimumab, attualmente registrata nei pazienti con melanoma, determina un netto aumento della sopravvivenza libera da progressione. L’efficacia è indipendente dall’espressione del PD-L1.

Questo schema terapeutico non è ancora rimborsato in Italia.

Terapie innovative: combinazione di più farmaci immunoterapia + chemioterapia + farmaci antiangiogenici

Anche atezolizumab è stato associato alla chemioterapia con sali di platino in uno studio di fase III, lo studio IMpower 150, che ha valutato l’efficacia di atezolizumab, in associazione alla chemioterapia con carboplatino+paclitaxel e bevacizumab, un farmaco che agisce inibendo l’angiogenesi, cioè quel processo biologico che favorisce la formazione di vasi tumorali. Sono stati arruolati 1202 pazienti con adenocarcinoma polmonare, che sono stati randomizzati tra atezolizumab-chemioterapia, atezolizumab-bevacizumab-chemioterapia, bevacizumab-chemioterapia. I risultati hanno dimostrato il vantaggio della combinazione atezolizumab-chemioterapia-bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

Nei pazienti con metastasi epatiche, la somministrazione di atezolizumab, associato a bevacizumab (un anti-angiogenico) e alla chemioterapia, ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Inoltre, la triplice associazione determina risposte nel 60% dei pazienti.

Sulla base di questi risultati, l’ente regolatorio americano del farmaco ha approvato la triplice associazione atezolizumab, bevacizumab, chemioterapia nei pazienti con tumore polmonare metastatico non squamoso senza aberrazioni genomiche tumorali EGFR e ALK. Nel marzo 2019, anche l’ente europeo regolatorio del farmaco ha approvato la somministrazione in prima linea di atezolizumab-bevacizumab-chemioterapia nei pazienti con tumore polmonare metastatico non squamoso, ma ha esteso l’indicazione anche ai pazienti con mutazione EGFR e riarrangiamento ALK, dopo il fallimento delle terapie a target. Infatti, anche questo sottogruppo di pazienti ha avuto un vantaggio significativo e superiore dalla tripletta. Atezolizumab, in associazione a chemioterapia con carboplatino+paclitaxel e bavacizumab, è il primo farmaco immunoterapico ad aver dimostrato un vantaggio nel pazienti con mutazione di EGFR e traslocazione del gene ALK.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab vai nella sezione effetti collaterali.

Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto una mono chemioterapia in prima linea

Per coloro che non hanno ricevuto un trattamento di immunoterapia o una combinazione di chemioterapia e immunoterapia in prima linea, ma che, per condizioni generali sono stati sottoposti a una monoterapia con vinorelbina o gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab rappresentano un’opzione terapeutica in seconda linea.

L’efficacia di nivolumab è stata valutata in due studi, uno disegnato solo nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare, lo studio CheckMate 017, e l’altro, in cui sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma polmonare, lo studio CheckMate 057. In entrambi gli studi, i pazienti non sono stati arruolati sulla base dell’espressione di PD-L1, per cui sono stati inclusi sia i pazienti con assenza di espressione di PD-L1, che quelli con espressione di PD-L1. In entrambi gli studi l’efficacia del nivolumab è stata confrontata con quella del docetaxel, che rappresentava la chemioterapia standard di II linea. Nei pazienti con carcinoma squamocellulare, il nivolumab ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive, aumentato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Anche nei pazienti con adenocarcinoma, il nivolumab ha prolungato la sopravvivenza globale, sebbene il vantaggio in termini di percentuale di risposte obiettive e sopravvivenza libera da progressione si sia osservato principalmente nei pazienti con espressione di PD-L1.

I risultati di questi studi hanno portato alla registrazione del nivolumab in II e III linea, sia nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare del polmone che in quelli con diagnosi di adenocarcinoma. Dal momento che gli studi non prevedevano l’arruolamento dei pazienti sulla base del PD-L1 e che il vantaggio di nivolumab in termini di sopravvivenza globale è stato osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1, il nivolumab può essere prescritto anche ai pazienti negativi per PD-L1.

L’efficacia di pembrolizuamb in II linea è stata valutata nello studio KEYNOTE-010, uno studio di fase III, che prevedeva l’arruolamento dei pazienti con espressione di PD-L1 in almeno 1% delle cellule tumorali. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia di pembrolizumab con la chemioterapia standard di seconda linea, il docetaxel. Pembrolizumab determina un aumento significativo della sopravvivenza globale. Sulla base di questi risultati, pembrolizumab è stato approvato per il trattamento dei pazienti con PD-L1 ≥ 1% dopo il fallimento di una I linea chemioterapica. A differenza di nivolumab, l’indicazione è in qualsiasi linea di trattamento dopo la I linea, quindi dalla II in poi.

Atezolizumab è un inibitore di PD-L1. La sua efficacia è stata inizialmente valutata nello studio di Fase II, POPLAR, che ha dimostrato il vantaggio di atezolizumab rispetto ad un trattamento chemioterapico con docetaxel, in termini di sopravvivenza globale, in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia di I linea. Questi risultati sono stati confermati successivamente dallo studio OAK, uno studio di fase III, condotto in 194 Centri in 31 diversi paesi del mondo, in cui 1225 pazienti, con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico, in progressione a una o due precedenti linee di chemioterapia, sono stati randomizzati tra atezolizumab e docetaxel. Non era richiesta l’espressione del PD-L1 per poter entrare nello studio. Dai risultati è emerso che atezolizumab aumenta in maniera significativa la sopravvivenza globale. Il vantaggio è risultato indipendente dallo stato di espressione di PD-L1. Sulla base di questi dati, nel luglio 2018, atezolizumab è stato registrato anche in Italia per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia di prima linea.

Ad oggi non ci sono studi di confronto tra nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab in termini di efficacia e di effetti collaterali. Pertanto, tutti e tre i farmaci, rappresentano delle valide alternative terapeutiche.

Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto pembrolizumab  in prima linea 

La chemioterapia con platino rappresenta la principale opzione terapeutica: nei pazienti con adenocarcinoma la combinazione è rappresentata da sali di platino + pemetrexed, mentre nei pazienti con istologia squamosa dalla combinazione con sali di platino + gemcitabina o, in alternativa, da carboplatino + paclitaxel.

Terapia di seconda linea per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari – che hanno ricevuto chemioterapia + immunoterapia in prima linea 

Nei pazienti che hanno ricevuto in prima linea un trattamento di combinazione con chemioterapia e immunoterapia, il trattamento di prima scelta in coloro con istologia non squamosa e la cui malattia non presenta infiltrazione dei grossi vasi, è rappresentato dalla combinazione di docetaxel + nintedanib.

Il nintedanib è un farmaco orale che agisce inibendo recettori coinvolti nel processo di angiogenesi tumorale.

L’efficacia di tale combinazione è stata valutata nello studio di fase III LUME Lung 1, uno studio in cui 655 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del polmone in progressione a una prima linea chemioterapica a base di platino, sono stati randomizzati tra docetaxel + nintedanib o docetaxel + placebo.

I risultati dimostrano che la combinazione di docetaxel + nintedanib determina un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale con un buon profilo di tossicità.

Nei pazienti, invece, con istologia squamosa, la chemioterapia di seconda linea resta la principale opzione terapeutica.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di nintedanib vai nella sezione effetti collaterali.

dr.ssa Chiara Lazzari
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