Testo aggiornato al 25 gennaio 2024

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con malattia localizzata solo al torace (stadi I, II e III) possono essere considerati per un trattamento a intento “radicale”, ossia curativo. Questo trattamento può essere chirurgico oppure radioterapico, oppure una combinazione di chemio- e radioterapia da eseguire in maniera concomitante oppure sequenziale.

La miglior strategia terapeutica per ogni paziente viene presa valutando diverse variabili, tra cui l’estensione di malattia e le condizioni cliniche generali del paziente, ad esempio se ha altre malattie. 

Queste decisioni vengono prese durante una discussione collegiale, durante la quale i medici portano in discussione i casi dei pazienti per definire congiuntamente la strategia terapeutica migliore.

Pazienti con malattia resecabile

I pazienti con malattia in stadio I, II e IIIA sono considerati pazienti con malattia resecabile e che, quindi, possono essere sottoposti a trattamento chirurgico. Talvolta, in base alle dimensioni del tumore o al coinvolgimento linfonodale, può essere offerto un trattamento farmacologico e o radioterapico, da effettuarsi prima dell’intervento chirurgico (neoadiuvante) oppure dopo l’intervento chirurgico (adiuvante), allo scopo di massimizzare l’efficacia della chirurgia.

Anche il tipo di chirurgia può variare sulla base dell’estensione di malattia e della sede.

Terapia adiuvante – la chemioterapia 

Sta al medico o ai medici di riferimento del paziente valutarne le condizioni generali per decidere se ritenerlo idoneo o meno ad affrontare un trattamento chemioterapico adiuvante ovvero post-intervento chirurgico. 

Ad eccezione dei pazienti in stadio I, quindi con dimensioni del tumore <4 cm, tutti i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule operato potrebbero beneficiare dell’aggiunta di chemioterapia post-operatoria.

Una metanalisi pubblicata nel 2008 (la metanalisi LACE), che ha preso in esame i dati di 4584 pazienti arruolati in 5 studi clinici che avevano testato l’efficacia della chemioterapia a base di platino, ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale per i pazienti sottoposti a chemioterapia dopo chirurgia radicale. Il vantaggio osservato in termini assoluti di aumento della sopravvivenza a 5 anni è stato di circa il 5%. Tale beneficio aumenta in relazione allo stadio: è quindi maggiore per i pazienti in stadio IIIA rispetto a quelli in stadio IB perché il rischio di recidiva è maggiore nei primi e, di conseguenza, l’utilità della chemioterapia aumenta.

I dati a supporto del beneficio del trattamento chemioterapico post operatorio nei pazienti al di sopra dei 75 anni sono molto scarsi. Questo è legato al maggior rischio di sviluppare effetti collaterali in questa popolazione.

La combinazione più usata è solitamente la doppietta di cisplatino e vinorelbina, che viene somministrata per 4 cicli. Altre combinazioni a base di cisplatino possono essere prese in considerazione, anche in base alle abitudini del centro oncologico.

Terapia adiuvante – la radioterapia

Il trattamento radioterapico dopo intervento chirurgico non viene solitamente offerto ai pazienti che hanno una neoplasia polmonare in stadio I o II. Può essere invece considerata qualora, all’atto dell’intervento chirurgico, si riscontrino dei linfonodi coinvolti dalla malattia non solo in sede ilare (vicino al polmone operato), ma anche in sede mediastinica (nello spazio fra i due polmoni). Questo si esprime sull’esame istologico come un coinvolgimento dei linfonodi “pN2”.

Per questi pazienti sono stati pubblicati dei dati di letteratura che dimostrano che la radioterapia post-operatoria (PORT) migliora la sopravvivenza dei pazienti (8% di beneficio in sopravvivenza a 5 anni) e riduce il rischio di recidiva locale. Le tecniche radioterapiche, tuttavia, sono in costante evoluzione, così come i progressi dal punto di vista della chemioterapia e dei trattamenti oncologici

Un recente studio europeo (Lung ART trial) infatti ha messo in dubbio il reale vantaggio della radioterapia in questo sottogruppo di pazienti, se ben selezionati e già trattati con una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. 

Ad oggi quindi, la radioterapia è un’opzione da prendere in considerazione caso per caso all’interno di un’equipe multidisciplinare specializzata.

Osimertinib 

I risultati dello studio ADAURA hanno modificato per la prima volta dopo circa 15 anni lo scenario terapeutico dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule sottoposti a trattamento chirurgico. Per la prima volta, infatti, la caratterizzazione molecolare è diventato criterio di scelta per la terapia post operatoria.

Lo studio ADAURA è uno studio di fase III, disegnato per valutare l’efficacia dell’introduzione di osimertinib in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, con mutazione del gene EGFR (mutazione puntiforme dell’esone 21 o delezione dell’esone 19) e stadio IB, II o IIIA sottoposti a intervento chirurgico.

End point principale dello studio era dimostrare il vantaggio dell’aggiunta di osimertinib in termini di sopravvivenza libera da recidiva, cioè del tempo intercorso tra l’intervento chirurgico e l’eventuale recidiva di malattia. Tra gli end point secondari, invece, c’erano la sopravvivenza globale e la qualità di vita.

Dal Novembre 2015 al Febbraio 2019 sono stati arruolati 682 pazienti che sono stati randomizzati tra osimertinib, somministrato alla dose di 80 mg per 3 anni e placebo.

I risultati dimostrano il netto vantaggio di osimertinib rispetto al placebo in termini di sopravvivenza libera da recidiva. A 24 mesi, 89% dei pazienti in terapia con osimertinib era libero da recidiva rispetto al 52% di coloro randomizzati nel braccio del placebo. Il vantaggio è stato maggiore nei pazienti in stadio IIIA rispetto a coloro in stadio IB. Inoltre, è stata osservata una riduzione delle recidive cerebrali nei pazienti sottoposti a terapia con osimertinib.

Non abbiamo ancora aggiornamenti circa i dati di sopravvivenza.

Tuttavia, sulla base dei risultati dello studio ADAURA osimertinib è entrato a far parte delle opzioni terapeutiche nei pazienti con mutazione canonica del gene EGFR sottoposti a trattamento chirurgico. Non è esclusa, inoltre, la possibilità di somministrare la chemioterapia con platino prima di avviare osimertinib.

Atezolizumab

Un altro studio che modificherà a breve lo scenario terapeutico dei pazienti con tumore non a piccole cellule operati radicalmente è lo studio di fase 3 IMpower 010, disegnato per dimostrare il vantaggio dell’introduzione dell’immunoterapia nel setting adiuvante dopo trattamento chemioterapico.

End point principale dello studio era la sopravvivenza libera da recidive.

Da Ottobre 2015 a Settembre 2018 sono stati arruolati 1280 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, operati radicalmente, in stadio IB, II o IIIA. Di questi 1269 hanno ricevuto chemioterapia con cisplatino. Dopo almeno 1 ciclo di chemioterapia, i pazienti sono stati randomizzati tra atezolizumab per la durata di 1 anno o il solo follow up clinico strumentale. Il tessuto è stato analizzato per espressione di PD-L1.

I risultati dimostrano il vantaggio di atezolizumab rispetto alla sola osservazione con un prolungamento della sopravvivenza libera da recidiva (42.3 vs 35.3 mesi). Il vantaggio è stato maggiore nei pazienti con PD-L1≥1%.

Dopo un follow up di 36 mesi, il 60% dei pazienti nel braccio di trattamento non aveva manifestato recidive di malattia rispetto al 48% di coloro che avevano proseguito solo i controlli clinico-strumentali.

Questi risultati modificheranno verosimilmente a breve lo scenario terapeutico della terapia adiuvante nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. Ad oggi, atezolizumab non à ancora rimborsato in Italia con questa indicazione, sebbene già l’ente regolatorio del farmaco europeo EMA abbia espresso parere favorevole.

Pazienti in stadio III, con malattia non resecabile

Per i pazienti in stadio IIIA o IIIB, che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico e in buone condizioni generali, la terapia è rappresentata dalla chemioterapia con una doppietta a base di platino, associata alla radioterapia. A seconda delle condizioni generali del paziente, dell’età e delle eventuali comorbidità, il trattamento chemio-radioterapico può essere concomitante o sequenziale.

Grazie ai risultati dello studio PACIFIC, in quei pazienti che hanno completato il trattamento chemio e radioterapico e che non hanno sviluppato una progressione di malattia, si può proseguire con durvalumab, un farmaco inibitore di PD-L1, che si somministra in vena ogni 2 settimane per un totale di 12 mesi.

Lo studio PACIFIC è uno studio di fase 3, disegnato per dimostrare l’efficacia dell’aggiunta di durvalumab come terapia di mantenimento nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio III non resecabile che hanno completato un trattamento chemioterapico e radioterapico.

Sono stati arruolati 713 pazienti, di cui il 40% in stadio IIIA e randomizzati tra durvalumab e placebo.

I risultati hanno dimostrato che pazienti con PD-L1  di almeno ≥1%, hanno un beneficio dalla terapia di mantenimento con durvalumab sia in termini di sopravvivenza libera da progressione sia in termini di sopravvivenza globale rispetto ai pazienti che sottoposti al solo placebo. 

A 18 mesi, il 50% dei pazienti sottoposto a trattamento con durvalumab non aveva sviluppato progressioni di malattia rispetto al 26% di coloro che avevano ricevuto placebo. Questo si è traslato in un aumento della sopravvivenza. La sopravvivenza mediana è stata di 47 mesi.

A 2 anni, il 69% dei pazienti era in vita nel braccio con durvalumab rispetto al 51% di coloro nel braccio del placebo.

Dopo un follow up di 5 anni, il 43% dei pazienti in terapia con durvalumab era in vita rispetto al 33%. Nel sottogruppo di pazienti con PD-L1> 1% , il 50% aveva raggiunto una sopravvivenza a 5 anni.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di durvalumab, vai alla sezione dedicata agli Effetti collaterali.

dr.ssa Vanesa Gregorc
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