Terapie per i pazienti con mutazione KRAS Tumore al Polmone

Cos’è la mutazione del gene KRAS?

KRAS è un oncogene, la cui funzione è quella di mediare l’attivazione di pathway intracellulari. Stimoli extracellulari, come fattori di crescita, fungono da interruttori di questo gene, che a sua volta è coinvolto nell’attivazione di pathway di trasduzione a valle, che regolano la proliferazione, la migrazione, la sopravvivenza e la differenziazione della cellula.

KRAS esiste in due stati, inattivo legato al GDP (KRas-GDP) e attivo legato al GTP (KRas-GTP). È l’oncogene più frequentemente mutato in diverse neoplasie solide, come il tumore del polmone, il tumore del colon retto, il tumore del pancreas.

Le mutazioni di KRAS sono localizzate nei siti di legame con le proteine GAP.

Le proteine GAP disattivano KRAS. Infatti, inseriscono un amminoacido nel sito di legame con KRAS e questo favorisce il trasferimento di un gruppo fosfato dal GTP, che si trasforma in GDP.

In presenza di mutazioni del sito di legame tra KRAS e le proteine GAP, non avviene il passaggio di KRAS dallo stato attivo a quello inattivo. La conseguenza è l’attivazione costituiva di KRAS anche in assenza di uno stimolo esterno. Il risultato è l’attivazione non controllata dei pathway di proliferazione a valle che, quindi, favoriscono una proliferazione cellulare non controllata e lo sviluppo di neoplasie.

Nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, le mutazioni del gene KRAS si osservano in circa il 30% dei casi, in particolare in coloro con diagnosi di adenocarcinoma.

Possono coinvolgere diversi esoni del gene e includono gli esoni 12, 13 e 61. Nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, le mutazioni più frequenti sono quelle a carico dell’esone 12, in particolare la G12C che rappresenta il 40% di tutte le mutazioni del gene KRAS.

Si osservano più frequentemente nei pazienti fumatori, sebbene in una minoranza dei casi (13%) siano state identificate anche in soggetti non fumatori. La mutazione G12A è quella che si osserva tipicamente nei non fumatori.

Il trattamento dei pazienti con mutazioni di KRAS G12C

Al contrario delle altre proteine KRAS mutate, KRAS G12C continua a svolgere la sua attività GTPasica e a passare tra lo stato attivo KRAS-GTP e lo stato inattivo KRAS-GDP, caratterizzato da una piccola tasca (P2) adiacente al residuo di cisteina 12 mutato.

Negli ultimi anni sono state scoperte diverse piccole molecole inibitrici in grado di legarsi selettivamente e irreversibilmente alla cisteina 12 nella tasca P2 di KRAS G12C e di bloccare in tal modo la proteina mutata nel suo stato inattivo KRAS-GDP. I primi inibitori di KRAS G12C che hanno dimostrato la loro efficacia in ambito clinico sono stati sotorasib (AMG-510) e adagrasib.

Sotorasib

Sotorasib è stato valutato nello studio CodeBreak 100, uno studio in cui sono stati arruolati 124 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e mutazione KRAS G12C, precedentemente sottoposti a immunoterapia e/o chemioterapia. È stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 36%, con una durata di risposta mediana di 10 mesi.

Adagrasib

Adagrasib è il secondo farmaco ad essere stato testato nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e mutazione KRAS G12C. L’efficacia di adagrasib è stata testata nello studio registrativo di fase 1/2 KRISTAL-01 in pazienti in progressione dopo trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia. Il 45% dei pazienti valutabili ha avuto una risposta parziale e il 51% la stabilizzazione della malattia.

Attualmente in Italia è possibile ottenere il sotorasib attraverso l’accesso ad un programma ad uso nominale.