Cos’è la mutazione del gene KRAS?
KRAS è un oncogene, la cui funzione è quella di mediare l’attivazione di pathway intracellulari. Stimoli extracellulari, come fattori di crescita, fungono da interruttori di questo gene, che a sua volta è coinvolto nell’attivazione di pathway di trasduzione a valle, che regolano la proliferazione, la migrazione, la sopravvivenza e la differenziazione della cellula.
KRAS esiste in due stati, inattivo legato al GDP (KRas-GDP) e attivo legato al GTP (KRas-GTP). È l’oncogene più frequentemente mutato in diverse neoplasie solide, come il tumore del polmone, il tumore del colon retto, il tumore del pancreas.
Le mutazioni di KRAS sono localizzate nei siti di legame con le proteine GAP.
Le proteine GAP disattivano KRAS. Infatti, inseriscono un amminoacido nel sito di legame con KRAS e questo favorisce il trasferimento di un gruppo fosfato dal GTP, che si trasforma in GDP.
In presenza di mutazioni del sito di legame tra KRAS e le proteine GAP, non avviene il passaggio di KRAS dallo stato attivo a quello inattivo. La conseguenza è l’attivazione costituiva di KRAS anche in assenza di uno stimolo esterno. Il risultato è l’attivazione non controllata dei pathway di proliferazione a valle che, quindi, favoriscono una proliferazione cellulare non controllata e lo sviluppo di neoplasie.
Nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, le mutazioni del gene KRAS si osservano in circa il 30% dei casi, in particolare in coloro con diagnosi di adenocarcinoma.
Possono coinvolgere diversi esoni del gene e includono gli esoni 12, 13 e 61. Nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, le mutazioni più frequenti sono quelle a carico dell’esone 12, in particolare la G12C che rappresenta il 40% di tutte le mutazioni del gene KRAS.
Si osservano più frequentemente nei pazienti fumatori, sebbene in una minoranza dei casi (13%) siano state identificate anche in soggetti non fumatori. La mutazione G12A è quella che si osserva tipicamente nei non fumatori.
Il trattamento dei pazienti con mutazioni di KRAS G12C
Al contrario delle altre proteine KRAS mutate, KRAS G12C continua a svolgere la sua attività GTPasica e a passare tra lo stato attivo KRAS-GTP e lo stato inattivo KRAS-GDP, caratterizzato da una piccola tasca (P2) adiacente al residuo di cisteina 12 mutato.
Negli ultimi anni sono state scoperte diverse piccole molecole inibitrici in grado di legarsi selettivamente e irreversibilmente alla cisteina 12 nella tasca P2 di KRAS G12C e di bloccare in tal modo la proteina mutata nel suo stato inattivo KRAS-GDP. I primi inibitori di KRAS G12C che hanno dimostrato la loro efficacia in ambito clinico sono stati sotorasib (AMG-510) e adagrasib.
Sotorasib
Sotorasib è un inibitore orale della mutazione KRAS G12C.
L’efficacia di sotorasib è stata valutata nello studio CodeBreak 200, uno studio di fase 3, disegnato in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, mutazione di KRAS G12C, già sottoposti a un trattamento con la doppietta a base di platino e l’immunoterapia.
Lo studio è stato disegnato per dimostrare l’efficacia di sotorasib rispetto a quella della chemioterapia con docetaxel in termini di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la progressione di malattia.
Globamente sono stati arruolati 345 pazienti e randomizzati tra sotorasib e docetaxel.
I risultati hanno dimostrato che sotorasib è risultato più efficace rispetto a docetaxel e con una percentuale inferiore di effetti collaterali.
Sulla base di questi dati, sotorasib è il primo inibitore di KRAS approvato in Italia per i pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule e mutazione del gene KRAS G12C dopo fallimento di terapia con platino e immunoterapia.
>> Approfondimento sugli effetti collaterali di sotorasib
Adagrasib
Adagrasib è un inibitore orale disegnato per inibire la mutazione di KRAS G12C.
La sua efficacia è stata valutata in uno studio di fase 3, il KRYSTAL 12, disegnato per dimostrare la sua superiorità rispetto alla chemioterapia con docetaxel in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, mutazione di KRAS G12C e che avevano ricevuto una precedente linea di chemioterapia con sali di platino e immunoterapia.
L’obiettivo principale era la sopravvivenza libera da progressive. Gli obiettivi secondari erano, invece, la percentuale di risposte obiettive, la sopravvivenza globale, la percentuale di pazienti vivi a 1 anno e la tossicità.
Sono stati arruolati 301 pazienti. Adagrasib ha dimostrato migliorare la sopravvivenza libera da progressione, le percentuali di risposte obiettive, la durata mediana delle risposte con una minore tossicità rispetto al docetaxel.
Anche adagrasib è attualmente registrato in Italia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio metastico, mutazione KRAS G12C, pretrattati.
>>> Approfondimento sugli effetti collaterali di adagrasib
Molte cure innovative sono disponibili tramite i protocolli sperimentali condotti nelle strutture d’eccellenza nazionale. Fondazione F4S (Friends for Silvia) ETS in collaborazione con Ultraspecialisti e un team medico specialistico dedicato ha reso possibile per i pazienti affetti da tumore al polmone di ottenere gratuitamente la valutazione della malattia con le relative opportunità di terapie innovative e/o sperimentali in corso.
Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)
Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)