Emergenza Covid-19: indicazioni per i pazienti oncologici affetti da tumore al polmone >> Clicca qui

Cos’è il riarrangiamento cromosomico del gene ROS1?

ROS1 è un gene che codifica per un recettore con attività tirosino-chinasica. A causa di eventi casuali, una parte del gene ROS1 (la sua porzione con attività tyrosine chinasica) si stacca e si unisce alla porzione di un altro gene. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone. Ad oggi sono stati descritti 14 partner di fusione con cui la regione 3’ del gene ROS1 può unirsi. Tra questi, il più frequente è il riarrangiamento che si forma con CD74.

Il riarrangiamento del gene ROS1 si osserva in circa 1%-2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, principalmente nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma, non fumatori e con età inferiore a 40 anni.

Il dominio tirosino chinasico del gene ROS1 ha il 49% di omologia con quello del gene ALK. Inoltre il dominio di legame dell’ATP del gene ROS1 ha il 77% degli aminoacidi in comune con quelli del gene ALK. Per questo motivo, alcuni ALK inibitori sono efficaci anche nei pazienti con riarrangiamento del gene ROS1.

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con riarrangiamento del gene ROS1- Terapia di prima linea

Ad oggi l’unico trattamento approvato per la terapia dei pazienti con riarrangiamento del gene ROS1 è il crizotinib.

Le prime evidenze di efficacia del crizotinib nei pazienti ROS1 positivi derivano dalla fase di espansione dello studio di fase I/II PROFILE 1001, inizialmente disegnato solo per includere i pazienti ALK positivi. Nei 50 pazienti ROS1 positivi arruolati, il crizotinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 72%, con una sopravvivenza libera da progressione di circa 19 mesi.

Sulla base di questi risultati, nel marzo 2016 il crizotinib è stato approvato dall’agenzia americana del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e riarrangiamento del gene ROS1.

Negli anni successivi, diversi studi di fase 2 hanno confermato l’efficacia del crizotinib in questo sottogruppo di pazienti. Tra questi anche lo studio italiano METROS, in cui sono stati arruolati 26 pazienti. È stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 65% e una sopravvivenza libera da progressione di circa 22 mesi.

Dal 23 maggio 2018 anche in Italia è possibile somministrare il crizotinib nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e riarrangiamento del gene ROS1.

Per conoscere gli effetti collaterali del crizotinib, vai alla sezione degli effetti collaterali.

Cosa si fa quando crizotinib non funziona più

Stiamo imparando a conoscere i meccanismi di resistenza che si sviluppano nei pazienti che non traggono più beneficio dal trattamento con crizotinib. Sono state identificate delle mutazioni secondarie che si sviluppano in corso di terapia con crizotinib e che non consentono al crizotinib di legarsi al recettore o che determinano l’inattivazione del farmaco stesso.

Ad oggi non ci sono farmaci registrati per il trattamento di seconda linea, ma ci sono degli studi in corso a cui i pazienti possono accedere.

A dicembre 2019 sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase 1/2 che ha valutato l’efficacia di lorlatinib nei pazienti ROS1 positivi. Nello studio sono stati arruolati 69 pazienti, di cui il 58% aveva precedentemente ricevuto il crizotinib, il 12% altri inibitori di ROS1 e circa il 30% erano naive da trattamenti precedenti. La percentuale di risposte obiettive osservata nei pazienti naive è stata del 62%, mentre quella osservata nei pazienti in progressione a terapie precedenti del 35%. In Italia esiste un programma ad uso nominale che consente ai pazienti di ricevere lorlatinib al momento della progressione a crizotinib.

Le nuove speranze – entrectinib

Entrectinib è un farmaco inizialmente sviluppato per inibire TRK, ma con azione anche nei confronti di ROS1. Entrectinib è stato testato in 3 studi clinici di fase 1/2 (ALKA-372_001, STARTRK-1 e STARTRK-2), in cui sono stati arruolati 161 pazienti ROS1 positivi non trattati precedentemente con crizotinib, i cui risultati sono stati pubblicati su Lancet nel febbraio 2020. Il 34.8% dei pazienti arruolati avevano localizzazioni cerebrali. È stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 67.1% e l’efficacia è stata indipendente dalla presenza di lesioni cerebrali. La durata mediana della risposta è stata di 15.7 mesi.

Entrectinib non è al momento registrato in Italia, ma è possibile riceverlo perché è attivo un programma ad uso nominale nei pazienti non candidabili a crizotinib e con localizzazioni cerebrali di malattia.

dr.ssa Chiara Lazzari
Latest posts by dr.ssa Chiara Lazzari (see all)