Ultimo aggiornamento: 25 gennaio 2024

Traslocazione del gene NTRK

Nel 2018 sono state identificate per la prima volta alterazioni molecolari nel gene NTRK. Il gene NTRK codifica per un recettore tirosino chinasico, una proteina che regola processi come la proliferazione e la differenziazione cellulare e che può essere coinvolta nello sviluppo di un tumore.

NTRK può avere una capacità oncogenica e contribuire alla trasformazione neoplastica di cellule sane del tessuto polmonare in presenza di un riarrangiamento cromosomico. Talvolta, infatti, a causa di eventi casuali, una parte del gene NTRK (la sua porzione contente il dominio chinasico) si stacca e si unisce ad altri geni. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che da origine ad un proteina costituzionalmente attiva (anche in assenza di un ligando specifico) e che può portare allo sviluppo di un tumore del polmone. Le fusioni geniche possono coinvolgere i geni di NTRK1, NTRK2 e NTRK3

Tali alterazioni molecolari possono riscontrarsi non solo nel tumore polmonare non a piccole cellule, ma anche in altri tumori solidi, come il tumore del colon, il melanoma, il tumore del pancreas, il tumore della tiroide, il colangiocarcinoma o in alcune neoplasie ematologiche.

Le traslocazioni del gene NTRK si osservano in meno dell’ 1% dei casi di tumore polmonare non a piccole cellule, in particolare nei pazienti con istologia di adenocarcinoma, ma sono state osservate anche in pazienti con carcinoma squamocellulare o carcinomi neuroendocrini.

Inibitori di NTRK

Attualmente, due inibitori di NTRK, larotrectinib ed entrectinib, hanno ottenuto l’approvazione da parte dell’ente regolatorio statunitense del farmaco, dell’agenzia europea del farmaco e dell’agenzia italiana del farmaco.

I dati di efficacia derivano da studi di fase I e II. Essendo le traslocazioni di NTRK degli eventi rari, negli studi clinici sono stati arruolati pazienti positivi per la traslocazione ma con istologie differenti.

Larotrectinib

Larotrectinib è stato il primo inibitore di NTRK ad essere sviluppato. È un farmaco orale.

La sua sicurezza ed efficacia sono state valutate inizialmente in uno studio di fase I, in cui sono stati arruolati 70 pazienti, di cui solo 8 presentavano la traslocazione di NTRK e solo 1 aveva una diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Tutti i pazienti inclusi erano pretrattati con precedenti linee di terapia e l’end principale era valutare la sicurezza e la dose raccomandata del farmaco da utilizzare negli studi successivi. 

La dose di 100 mg 2 volte al giorno è stata quella scelta per gli studi di fase II. 

Sono state osservate risposte obiettive in 7 su 8 dei pazienti con traslocazione di NTRK e in 1 paziente con amplificazione del gene NTRK. 

Un successivo studio di fase I ha testato l’efficacia di larotrectinib in 55 pazienti con neoplasie solide e traslocazione di NTRK. Tra questi, 4 erano pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare.

Globalmente è stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 80% con una mediana di durata della risposta di 35 mesi e una sopravvivenza libera da progressione di oltre 25 mesi. Ad 1 anno, il 71% dei pazienti manteneva la risposta.

Un’analisi combinata includente i dati di 163 pazienti con neoplasie solide e traslocazione del gene NTRK arruolati in 3 studi di fase I/II ha confermato l’efficacia di larotrectinib. Tra i pazienti inclusi, 12 avevano una diagnosi di adenocarcinoma polmonare e, di questi, 6 avevano localizzazioni cerebrali di malattia. È stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 79%. Nei pazienti con localizzazioni cerebrali è stata osservata una risposta completa a livello cerebrale in un caso, una risposta parziale in un altro paziente e una stabilità di malattia in altri 2.

Globalmente sono stati arruolati 20 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. I pazienti avevano un’età mediana di 48 anni. Di questi, 16 pazienti presentavano la traslocazione di NTRK1, 4 del gene NTRK3. La percentuale di risposte obiettive è stata del 73%, con una durata mediana della risposta di 33 mesi e una sopravvivenza mediana di oltre 40 mesi.

Entrectinib

Entrectinib è stato il secondo farmaco ad essere sviluppato e la sua efficacia è stata osservata in studi di fase I/II.

Un’analisi combinata ha incluso i dati di 74 pazienti con tumori solidi e traslocazione del gene NTRK arruolati in 3 studi clinici di fase I/II (gli studi ALKA-372–001, STARTRK-1, e STARTRK-2). Tra questi, 13 pazienti avevano una diagnosi di adenocarcinoma del polmone (8 con traslocazione di NTRK1, 1 con traslocazione di NTRK2, 4 con traslocazione di NTRK3). 

Entrectinib effetti collaterali

Globalmente è stata registrata una percentuale di risposte del 69% con una durata media della risposta di 14 mesi. 

Studi preclinici hanno dimostrato che entrectinib è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e determinare una riduzione di malattia anche sulle localizzazioni cerebrali. Tra i pazienti inclusi nell’analisi combinata dei 3 studi, 12 presentavano localizzazioni cerebrali di malattia e di questi il 67% ha avuto una risposta cerebrale dopo il trattamento.

Per conoscere gli effetti collaterali di entrectinib e larotrectinib vai alla pagina effetti collaterali dei farmaci antitumorali.

Meccanismi di resistenza

Nonostante la risposta rapida e duratura, dopo una mediana di circa 30 mesi, purtroppo la malattia sviluppa meccanismi di resistenza a larotrectinib ed entrectinib e la loro efficacia diminuisce.

I meccanismi oggi noti possiamo classificarli in 2 tipologie di resistenza: meccanismi che coinvolgono NTRK e meccanismi dovuti all’attivazione di pathway di segnale alternativi.

Nel primo caso si tratta di mutazioni secondarie che coinvolgono la chinasi di NTRK, impedendo, quindi, al farmaco di legarsi e di inibirlo. 

A tale scopo sono stati già sintetizzati inibitori di NTRK di seconda generazione, come selitrectinib e repotrectinib, sviluppati con lo scopo di essere efficaci nei confronti delle mutazioni secondarie di NTRK. 

Dati preliminari del selitrectinib dimostrano una percentuale di risposte obiettive di circa il 45% in 20 pazienti con traslocazione di NTRK e mutazioni secondarie del gene NTRK.

Inoltre, sono state descritte in pazienti con traslocazioni di NTRK che hanno sviluppato resistenza a larotrectinib e entrectinib attivazione di pathway di segnale differente, tra cui KRAS, ERBB2, MET, BRAF.

In questi casi l’eventuale strada da percorrere per superare le resistenze è l’inibizione contemporanea di NTRK e del pathway attivo, ma gli studi non sono ancora in corso e di conseguenza non conosciamo la sicurezza e l’efficacia dell’inibizione contemporanea di 2 pathway differenti.

Lo standard oggi nei pazienti che sviluppano meccanismi di resistenza in corso di larotrectinib e entrectinib resta la chemioterapia o l’arruolamento in eventuali studi clinici.

dr. Chiara Lazzari
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