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Per eventi casuali, talvolta può avvenire una fusione tra il dominio tyrosine chinasico del gene NTRK e un secondo gene. Questo genera una nuova proteina che ha una capacità oncogenica e, quindi, in grado di portare allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

Le fusioni geniche possono coinvolgere i geni di NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Tali alterazioni molecolari possono riscontrarsi non solo nel tumore polmonare non a piccole cellule, ma anche in altri tumori solidi, come il tumore del colon, il melanoma, il tumore del pancreas, il tumore della tiroide, il colangiocarcinoma o in alcune neoplasie ematologiche.

Le traslocazioni del gene NTRK si osservano in circa 1% dei casi di tumore polmonare non a piccole cellule, in particolare nei pazienti con istologia di adenocarcinoma.

Attualmente, due inibitori di NTRK, larotrectinib ed entrectinib, hanno ottenuto l’approvazione da parte dell’ente regolatorio statunitense del farmaco e dell’agenzia europea del farmaco.

Gli studi clinici per entrambi sono comunque in corso.

I dati di efficacia ad oggi a disposizione derivano da studi di fase I e II. Essendo le traslocazioni di NTRK degli eventi rari, negli studi clinici sono stati arruolati pazienti positivi per la traslocazione ma con istologie differenti.

Nello studio di fase I con larotrectinib, sono stati arruolati 70 pazienti, ma di questi solo 8 presentavano la traslocazione di NTRK e solo uno aveva una diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Tutti i pazienti inclusi erano pretrattati con precedenti linee di terapia e l’end principale era valutare la sicurezza e la dose del farmaco. La dose di 100 mg 2 volte al giorno è stata quella scelta per gli studi di fase II. Sono state osservate risposte obiettive in 7 su 8 dei pazienti con traslocazione di NTRK e in un paziente con amplificazione del gene NTRK. 

Un successivo studio di fase I ha testato l’efficacia di larotrectinib in 55 pazienti con tumore solido e traslocazione di NTRK. Tra questi, 4 erano pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare.

Globalmente è stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 75% con una mediana di durata della risposta di oltre 8 mesi. Ad 1 anno, il 71% dei pazienti manteca la risposta.

Una analisi combinata includente i dati di 159 pazienti con neoplasie solide e traslocazione del gene NTRK arruolati in 3 studi di fase I/II ha confermato l’efficacia di larotrectinib. Tra i pazienti inclusi, 12 avevano una diagnosi di adenocarcinoma polmonare e, di questi, 6 avevano localizzazioni cerebrali di malattia. È stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 79% e in 3 dei pazienti con localizzazioni cerebrali è stata riportata anche una risposta completa a livello cerebrale in un caso, una risposta parziale in un altro paziente e una stabilità di malattia in altri 2.

Anche entrectinib è stato testato in studi di fase I e II. 

L’efficacia di entrectinib è stata osservata da un’analisi combinata che ha incluso i dati di 54 pazienti con tumori solidi e traslocazione del gene NTRK arruolati in 3 studi clinici di fase I/II (gli studi ALKA-372–001, STARTRK-1, e STARTRK-2). Tra questi, 10 pazienti avevano una diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Globalmente è stata registrata una percentuale di risposte del 57% con una durata media della risposta di 10 mesi. Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma del polmone, la percentuale di risposte obiettive è stata del 70%.

Studi preclinici hanno dimostrato che entrectinib è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Tra i pazienti inclusi nella analisi combinata dei 3 studi, 12 presentavano localizzazioni cerebrali di malattia e di questi il 55% ha avuto una risposta cerebrale dopo il trattamento.

Con l’arrivo di larotrectinib ed entrectinib lo scenario terapeutico dei pazienti con tumore polmonare si modifica ulteriormente grazie all’introduzione di nuove possibilità terapeutiche.

dr.ssa Chiara Lazzari
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