Cos’è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?

La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 20% dei tumori polmonari non a piccole cellule. Generalmente si osservano nei pazienti con adenocarcinoma, non fumatori e più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini. La ricerca di tale mutazione si esegue sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

La delezione nell’esone 19 e la mutazioni puntiformi nell’esone 21 del gene EGFR rappresentano le mutazioni più frequenti. Ne esistono altre più rare. Distinguere il tipo di mutazione è importante perché ha una ricaduta terapeutica.

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR (delezione esone 19 o mutazione esone 21)

Gefitinib, erlotinib e afatinib hanno rappresentato lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con mutazione del gene EGFR. Da gennaio 2019 è stato introdotto anche Osimertinib.

Gefitinib e erlotinib rappresentano farmaci di prima generazione, afatinib è un farmaco di seconda generazione, osimertinib è un inibitore di EGFR di terza generazione. Sono farmaci orali da assumere tutti i giorni. Si tratta di molecole che sono in grado di bloccare e contrastare la crescita delle cellule tumorali.

Terapia per tumore polmonare con mutazione egfr

La dose raccomandata di 80 mg è stata stabilita sulla base dei risultati dello studio di fase I, AURA, dove osimertinib è risultato essere un trattamento ben tollerato e con un buon profilo di tossicità. Nello studio AURA erano stati arruolati pazienti in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione, ma non selezionati sulla base della presenza della mutazione T790M, mutazione di resistenza che si sviluppa in corso di terapia con gefitinib, erlotinib e afatinib. Osimertinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 51%. Talvolta, i pazienti possono sviluppare anche meccanismi di resistenza differenti, come l’amplificazione del gene MET. È chiaro che in questi casi osimertinib non risulta ugualmente efficace.

Per questo motivo lo studio di fase II, AURA 2, ha previsto l’arruolamento di pazienti che, al momento della progressione da gefitinib, erlotinib e afatinib, avessero sviluppato, come meccanismo di resistenza, la mutazione dell’esone 20 T790M. Nello studio è stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 70%, associata a una sopravvivenza libera da progressione di 10 mesi. Questi risultati hanno consentito la registrazione di osimertinib come trattamento per i pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione. Nei pazienti arruolati nello studio AURA2 è stata osservata una sopravvivenza mediana di oltre 26 mesi, con percentuali di sopravvivenza a 12, 24 e 36 mesi dell’80%, del 55% e del 37% rispettivamente. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che si tratta di una popolazione pretrattata e ci fanno capire come l’introduzione della medicina di precisione abbia impattato in maniera significativa sulla sopravvivenza dei pazienti con tumore polmonare non piccole cellule. Solo 10 anni fa, la mediana di sopravvivenza dei pazienti con mutazione di EGFR non raggiungeva 12 mesi. Oggi, grazie a trattamenti efficaci e ben tollerati riusciamo a superare i 4 anni.

L’efficacia e la buona tollerabilità di osimertinib hanno portato al suo sviluppo anche in una popolazione non pretrattata. Lo studio di fase III FLAURA è stato disegnato per dimostrare la superiorità di osimertinib rispetto a gefitinib e erlotinib in pazienti con mutazione di EGFR non sottoposti a precedenti terapie. Centocinquantasei pazienti sono stati randomizzati tra osimertinib o gefitinib e erlotinib. Era permesso il cross-over a osimertinib in quei pazienti che, randomizzati nel braccio di gefitinib o erlotinib, sviluppano la mutazione T790M al momento della progressione. I risultati hanno dimostrato che osimertinib raddoppia la sopravvivenza libera da progressione, migliora in maniera significativa la sopravvivenza globale, risulta essere nettamente più efficace sul controllo e la prevenzione delle metastasi cerebrali e si associa ad una riduzione significativa degli eventi avversi. Sulla base di questi risultati, dal 29 novembre 2019, l’indicazione per l’utilizzo di osimertinib è stata estesa anche al trattamento dei pazienti non precedentemente trattati ed è attualmente da considerarsi l’opzione di prima linea per i pazienti con mutazioni di EGFR classiche.

Per conoscere gli effetti collaterali di gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib, vai nell’apposita sezione dedicata agli effetti collaterali.

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazioni rare di EGFR

Oltre alla delezione dell’esone 19 e alla mutazione puntiforme dell’esone 21, sono state descritte altre mutazioni di EGFR, ad esempio quelle a carico dell’esone 18, oppure le inserzioni dell’esone 19 o dell’esone 20. Queste altre mutazioni considerate più rare coprono circa il 15% di tutte le mutazioni di EGFR riscontrate. Le più frequenti sono le inserzioni dell’esone 20 (6%), seguite dalle mutazioni dell’esone 18 (G719X nel 3%), dell’esone 21 (L861Q nel 1%) e dalle inserzioni dell’esone 19 (<1%).

Alcune di queste mutazioni sono sensibili ai trattamenti con farmaci anti-EGFR

Afatinib è il trattamento di cui abbiamo più dati clinici a supporto della sua efficacia. Negli studi clinici di fase II e di fase III in cui è stata valutata l’efficacia di afatinib, 75 dei pazienti arruolati (12%) presentavano mutazioni considerate “rare”. I risultati hanno dimostrato che afatinib determina il 70% di risposte obiettive nei pazienti con mutazioni o duplicazioni degli esoni 18 o 21, un controllo di malattia di più di 10 mesi e una sopravvivenza globale di 19 mesi circa. Nei pazienti con mutazioni dell’esone 20, invece, il tasso di risposta era di circa il 14%, con una sopravvivenza globale di circa 15 mesi. Infine, nei pazienti con inserzioni dell’esone 20, il tasso di risposta era inferiore al 9%, con una sopravvivenza globale inferiore ai 9 mesi. 

Alla luce di questi dati, quindi, afatinib può essere considerato un’opzione terapeutica valida per questo sottogruppo raro di pazienti. Nel caso delle inserzioni dell’esone 20, visto il tasso di risposta più scarso al trattamento con anti-EGFR, anche la chemioterapia in prima battuta può essere considerata una valida alternativa.

Studi in corso stanno valutando l’efficacia di osimertinib nel sottogruppo di pazienti con mutazioni “rare”, ma le evidenze scientifiche ad oggi non sono ancora mature e siamo in attesa dei dati su questa popolazione.

Infine, inibitori di nuova generazione sono in fase di sviluppo. Tra questi poziotinib, mobocertinib e amivantamab sono stati disegnati per inibire le mutazioni dell’esone 20. 

In Italia è attivo un programma ad uso nominale con amivantamab in pazienti con mutazione dell’esone 20 del gene EGFR e che hanno ricevuto in prima linea una doppietta di chemioterapia contenete platino.

Amivantamab

Amivantamab è un anticorpo bispecifco con attività nei confronti dei recettori EGF e di MET. 

A differenza degli altri inibitori di EGFR, studi preclinici hanno dimostrato che amivantamab determina la down regolazione dei livelli di EGFR e di MET e induce un’attività anti tumorale immuno mediata, stimola cioè la produzione di IFN-y attivando la risposta immunitaria.

Dati preclinici mostrano che amivantamab è più efficace rispetto a cetuximab e a poziotinib per inibire mutazioni che si sviluppano a livello dell’esone 20 del gene EGFR.

L’efficacia di amivantamab è stata valutata nello studio di fase I CHRYSALIS, in cui sono stati arruolati 114 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, mutazione dell’esone 20 del gene EGFR, dopo terapia di prima linea con platino.

I pazienti arruolati presentavano diverse tipologie di inserzioni nell’esone 20. Quelle più comuni erano le mutazioni A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) e N771 (11%).

L’end point principale era la dose raccomandata del farmaco da utilizzare negli studi di fase II e III e la percentuale di risposte obiettive. 

La dose stabilita per gli studi successivi è stata di 1050 mg (in pazienti con peso < 80 kg) e di 1400 mg (in pazienti con peso ≥ 80 kg), da somministrare una volta alla settimana per le prime 4 settimane e poi ogni 2 settimane. 

Negli 81 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata del farmaco, la percentuale di risposte obiettive osservate è stata del 40%, con una durata mediana della risposta di 11.1 mesi.

Sulla base di questi risultati, l’ente regolatorio del farmaco americano, FDA, e quello europeo EMA, hanno posto indicazione all’utilizzo di amivantamab in pazienti con mutazione dell’esone 20 del gene EGFR, in progressione a terapia di prima linea con platino.

In Italia è attivo un programma ad uso nominale per consentire l’accesso ai pazienti all’utilizzo di questa terapia.

Uno studio di fase III attualmente in corso sta confrontando l’efficacia di amivantamab con chemioterapia a base di platino – pemetrexed in pazienti naive a precedenti trattamenti.

Per conoscere gli effetti collaterali di amivantamab, vai alla pagina degli effetti collaterali dei farmaci antitumorali.

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Se il paziente ha assunto gefitinib, erlotinib o afatinib in prima linea

Quando i pazienti, dopo una mediana di circa 10-12 mesi, sviluppano una progressione di malattia, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con il farmaco in corso e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento locale (radioterapico o chirurgico).

Nel caso, invece, di progressione multifocale, per decidere la nuova strategia farmacologica, bisogna identificare quelli che sono i meccanismi molecolari che hanno determinato lo sviluppo della resistenza.

Per definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della progressione di malattia dopo una prima linea di inibitori EGFR-TKI il paziente può essere sottoposto ad una Biopsia liquida (con ricerca della mutazione T790M su sangue periferico) oppure una nuova biopsia tissutale del tumore.

In alcuni casi, meno frequenti, si tratta di cambiamenti nell’istologia (da adenocarcinoma a microcitoma), in altri casi si ha la comparsa di nuove alterazioni genetiche come la mutazione T790M nell’esone 20 del gene EGFR o la amplificazione del gene MET. In caso di presenza della mutazione T790M, che è il meccanismo più frequente (55-60% dei casi), il paziente è candidato a ricevere in seconda linea osimertinib.

Lo studio di fase III, AURA3, infatti ha dimostrato la netta superiorità di osimertinib rispetto alla chemioterapia con platino-pemetrexed in pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione.

Se il paziente ha assunto osimertinib in prima linea o non ha sviluppato la mutazione T790M dopo gefitinib, erlotinib o afatinib.

In tutti questi casi il trattamento di scelta resta la chemioterapia con il platino. Lo studio IMpower 150ha dimostrato l’efficacia della combinazione di chemioterapia con carboplatino+paclitaxel in associazione a un farmaco antivascolare (bevacizumab) e a un inibitore di PD-L1 (atezolizumab) nei pazienti con mutazione di EGFR dopo terapia target. Questa terapia di combinazione non è ancora stata registrata in Italia e non è pertanto disponibile per i nostri pazienti.

Approfondimenti


dr.ssa Chiara Lazzari Oncologo

Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)

dr.ssa Vanesa Gregorc Oncologo

Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)