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Cos’è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?

La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 20% dei tumori polmonari non a piccole cellule. La ricerca della presenza di mutazione del gene EGFR si esegue sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

La presenza di delezione nell’esone 19 o di mutazioni puntiformi nell’esone 21 del gene EGFR sono quelle più frequenti. Generalmente si osservano nei pazienti con adenocarcinoma, non fumatori e più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Terapia per tumore polmonare con mutazione egfr

Gefitinib, erlotinib e afatinib hanno rappresentato lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con mutazione del gene EGFR. Da gennaio 2019 è stato introdotto anche Osimertinib.

Gefitinib e erlotinib rappresentano farmaci di prima generazione, afatinib è un farmaco di seconda generazione, osimertinib è un inibitore di EGFR di terza generazione. Sono farmaci orali da assumere tutti i giorni. Si tratta di molecole che sono in grado di bloccare e contrastare la crescita delle cellule tumorali.

Inibitori di EGFR di prima e seconda generazione

Gefitinib ed erlotinib sono approvati in qualsiasi linea di trattamento e possono essere prescritti sia nella prima linea, che in quelle successive. Afatinib, invece, può essere prescritto solo in prima linea. Osimertinib invece può essere prescritto in prima linea o in seconda linea (in alcuni pazienti come descritto in seguito).

Otto studi clinici, condotti in Europa, Asia e Stati Uniti, in cui erlotinib, gefitinib o afatinib sono stati confrontati con la chemioterapia standard a base di platino, hanno dimostrato la netta superiorità dei primi rispetto alla chemioterapia, in termini di risposte obiettive, cioè di riduzione numerica e dimensionale delle lesioni e di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento di prima linea e la eventuale progressione di malattia. Gefitinib, erlotinib e afatinib determinano il 60-70% di risposte obiettive, mentre la chemioterapia solo il 35-40%.

Gefitinib è stato il primo ad essere utilizzato in clinica. Si associa ad una bassa probabilità di comparsa di arrossamenti cutanei e diarrea, effetti collaterali noti per questa categoria di farmaci, ma comporta un maggior rischio di tossicità epatica (a livello del fegato).

Erlotinib e afatinib, invece, determinano una maggior percentuale e gravità di arrossamenti cutanei e diarrea, rispetto a gefitinib, ma minor probabilità di tossicità epatica. Nel caso di tossicità, la dose iniziale di erlotinib si può ridurre (da 150 mg a 100 mg). Il dosaggio standard, con cui si avvia la terapia con afatinib, è di 40 mg. In assenza di tossicità, si può eventualmente aumentare la dose a 50 mg o proseguire con 40 mg. In caso di tossicità, invece, si può ridurre a 30 mg per mitigare gli effetti collaterali.

Risultati ottenuti da uno studio di confronto tra gefitinib ed afatinib in prima linea hanno evidenziato maggiori risposte obiettive, migliore sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza con afatinib rispetto a gefitinib. Tuttavia, lo studio è risultato formalmente negativo dal punto di vista statistico ed è quindi difficile trarre conclusioni definitive sulla superiorità dell’uno rispetto all’altro.

Le tappe dello sviluppo di osimertinib

Con l’obiettivo di superare i meccanismi di resistenza che si sviluppano in corso di trattamento con inibitori di EGFR di prima e seconda generazione e migliorare il controllo delle localizzazioni cerebrali di malattia è stato sviluppato osimertinib. Osimertinib inibisce il recettore di EGFR quando presenta le mutazioni di sensibilitá (delezione dell’esone 19 e mutazione dell’esone 21 L858R), ma anche in presenza di mutazione di resistenza dell’esone 20 (T790M). Inoltre, osimertinib non si lega alla forma non mutata del recettore di EGFR, presente in alcuni tessuti del nostro corpo (la cute e l’apparato gastrointestinale), risultando quindi un trattamento con un migliore profilo di tossicitá. Infine, le sue proprietà fisico-chimiche consentono di penetrare la barriera emato-encefalica, raggiungendo una concentrazione ottimale anche a livello del sistema nervoso centrale.

La dose raccomandata di 80 mg è stata stabilita sulla base dei risultati dello studio di fase I, AURA, dove osimertinib è risultato essere un trattamento ben tollerato e con un buon profilo di tossicità. Nello studio AURA erano stati arruolati pazienti in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione, ma non selezionati sulla base della presenza dell mutazione T790M, mutazione di resistenza che si sviluppa in corso di terapia con gefitinib, erlotinib e afatinib. Osimertinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 51%. Talvolta, i pazienti possono sviluppare anche meccanismi di resistenza differenti, come l’amplificazione del gene MET. È chiaro che in questi casi osimertinib non risulta ugualmente efficace.

Per questo motivo lo studio di fase II, AURA 2, ha previsto l’arruolamento di pazienti che, al momento della progressione da gefitinib, erlotinib e afatinib, avessero sviluppato anche la mutazione dell’esone 20 T790M. Nello studio è stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 70%, associata a una sopravvivenza libera da progressione di 10 mesi. Questi risultati hanno consentito la registrazione di osimertinib come trattamento per i pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione. Dati recenti dimostrano una mediana di sopravvivenza dei pazienti arruolati nello studio AURA2 di oltre 26 mesi, con percentuali di sopravvivenza a 12, 24 e 36 mesi dell’80%, del 55% e del 37% rispettivamente. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che si tratta di una popolazione pretrattata e ci fanno capire come l’introduzione della medicina di precisione abbia impattato in maniera significativa sulla sopravvivenza dei pazienti con tumore polmonare non piccole cellule. Solo 10 anni fa, la mediana di sopravvivenza dei pazienti con mutazione di EGFR non raggiungeva 12 mesi. Oggi, grazie a trattamenti efficaci e ben tollerati riusciamo a superare i 4 anni.

L’efficacia e la buona tollerabilità di osimertinib hanno portato al suo sviluppo anche in una popolazione non pretrattata. Lo studio di fase III FLAURA è stato disegnato per dimostrare la superiorità di osimertinib rispetto a gefitinib e erlotinib in pazienti con mutazione di EGFR non sottoposti a precedenti terapie. Centocinquantasei pazienti sono stati randomizzati tra osimertinib o gefitinib e erlotinib. Era permesso il cross-over a osimertinib in quei pazienti che, randomizzati nel braccio di gefitinib o erlotinib, sviluppano la mutazione T790M al momento della progressione. I risultati hanno dimostrato che osimertinib raddoppia la sopravvivenza libera da progressione, migliora in maniera significativa la sopravvivenza globale, risulta essere nettamente più efficace sul controllo e la prevenzione delle metastasi cerebrali e si associa ad una riduzione significativa degli eventi avversi. Sulla base di questi risultati, dal 29 novembre 2019, l’indicazione per l’utilizzo di osimertinib è stata estesa anche al trattamento dei pazienti con mutazione di EGFR e non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia.

Gefitinib, erlotinib, afatinib ed osimertinib, rappresentano una scelta terapeutica per il trattamento dei pazienti portatori di mutazione del gene EGFR in prima linea. Tuttavia, vista l’efficacia dimostrata da osimertinib sul controllo delle localizzazioni cerebrali e il suo impatto anche in termini di sopravvivenza globale, oggi è da considerarsi la prima scelta.

Per conoscere gli effetti collaterali di gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib, vai nell’apposita sezione dedicata agli effetti collaterali.

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Se il paziente ha assunto gefitinib, erlotinib o afatinib in prima linea

Quando i pazienti, dopo una mediana di circa 10-12 mesi, sviluppano una progressione di malattia, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con il farmaco in corso e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento locale (radioterapico o chirurgico).

Nel caso, invece, di progressione multifocale, per decidere la nuova strategia farmacologica, bisogna identificare quelli che sono i meccanismi molecolari che hanno determinato lo sviluppo della resistenza.

Per definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della progressione di malattia dopo una prima linea di inibitori EGFR-TKI il paziente può essere sottoposto ad una Biopsia liquida (con ricerca della mutazione T790M su sangue periferico) oppure una nuova biopsia tissutale del tumore.

In alcuni casi, meno frequenti, si tratta di cambiamenti nell’istologia (da adenocarcinoma a microcitoma), in altri casi si ha la comparsa di nuove alterazioni genetiche come la mutazione T790M nell’esone 20 del gene EGFR o la amplificazione del gene MET. In caso di presenza della mutazione T790M, che è il meccanismo più frequente (55-60% dei casi), il paziente è candidato a ricevere in seconda linea osimertinib.

Lo studio di fase III, AURA3, infatti ha dimostrato la netta superiorità di osimertinib rispetto alla chemioterapia con platino-pemetrexed in pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione.

Se il paziente ha assunto osimertinib in prima linea o non ha sviluppato la mutazione T790M dopo gefitinib, erlotinib o afatinib.

In tutti questi casi il trattamento di scelta resta la chemioterapia con il platino. Lo studio IMpower 150ha dimostrato l’efficacia della combinazione di chemioterapia con carboplatino+paclitaxel in associazione a un farmaco antivascolare (bevacizumab) e a un inibitore di PD-L1 (atezolizumab) nei pazienti con mutazione di EGFR dopo terapia target. Questa terapia di combinazione non è ancora stata registrata in Italia, ma è in corso un programma ad uso nominale che consente ai pazienti di ricevere gratuitamente questo trattamento.

Osimertinib: Come cambia la strategia terapeutica nei pazienti con mutazione del gene EGFR

Intervista alla Dr.ssa Elisa Roca, Spedali Civili di Brescia

Perché Osimertinib rappresenta un’innovazione nella terapia del Non-Small-Cell-Lung-Cancer (NSCLC)?

Terapie target per tumore polmone

Nell’ambito della patologia neoplastica polmonare, è importante sottolineare che esistono dei pazienti con caratteristiche biologiche che consentono loro di beneficiare di trattamenti mirati. Un esempio di terapia bersaglio è rappresentata dagli inibitori del gene EGFR di I e II generazione (gefitinib, erlotinib e afatinib), che vengono somministrati ai pazienti che presentano la mutazione del gene EGFR.

Queste innovazioni terapeutiche hanno modificato la storia naturale di questi pazienti, portando ad un aumento della sopravvivenza ed un miglioramento notevole della qualità di vita. Tuttavia, questi pazienti sono purtroppo destinati ad andare incontro ad una progressione di malattia, spesso dovuta alla capacità della neoplasia di creare una resistenza nei confronti di tali farmaci.

Tra i meccanismi di resistenza a queste terapie, la mutazione T790M del gene EGFR è la più frequenti e viene riscontrata nel 50-60% dei pazienti a progressione da un inibitore di EGFR di I o II generazione.

A questo proposito, è stato disegnato Osimertinib, un inibitore tirosin-chinasico irreversibile con elevata attività inibitoria verso la mutazione T790M. Questo farmaco, rispetto ai precedenti, mantiene un’equivalente attività verso le mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR ed una minore affinità per il recettore EGFR non mutato. Osimertinib rappresenta un’innovazione della terapia del NSCLC in fase avanzata, poiché permette ai pazienti che hanno sviluppato una resistenza nei confronti della terapia target di prima linea, di proseguire con un trattamento biologico, somministrato per via orale, e di ritardare l’inizio della chemioterapia.

Quali pazienti possono, dunque, beneficiare del trattamento con Osimertinib?

Osimertinib è, pertanto, una terapia biologica bersaglio. Possono beneficiarne i pazienti con adenocarcinoma del polmone, che presentino la mutazione T790M e che siano in progressione dopo una pregressa terapia con un inibitore del gene EGFR di I o II generazione.

Attualmente, dunque, questo trattamento è approvato in II linea. Tuttavia, sono in corso degli studi che stanno valutando l’efficacia anche in I linea.

Quali sono i dati di efficacia di Osimertinib nei pazienti con NSCLC T790M in progressione ad una pregressa terapia con un EGFRTKI?

I dati relativi all’efficacia di osimertinib, derivano prima di tutto da due studi clinici di fase II, condotti su 411 pazienti affetti da adenocarcinoma del polmone con mutazione T790M che avevano sviluppato una progressione durante una pregressa terapia sistemica con EGFR-TKI. Osimertinib ha mostrato un tasso di risposte obiettive del 66% e una progressione libera da malattia di 11 mesi.

Lo studio AURA3, randomizzato, di fase III, open-label, di confronto con una chemioterapia a base di platino, condotto su 419 pazienti con adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato positivi alla T790M (riscontrata sempre al momento della progressione da una terapia di prima linea con EGFR-TKI), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Osimertinib rispetto alla chemioterapia (10,1 mesi rispetto a 4,4 mesi). È stato, inoltre, riscontrato un tasso di risposte obiettive del 71% con Osimertinib (197/279) rispetto al 31% (44/140) ottenuto con chemioterapia.

Come si presenta Osimertinib sotto il profilo della tollerabilità?

Nello studio AURA 3, i principali eventi avversi riportati nel braccio osimertinib sono stati diarrea, rash cutaneo, pelle secca e alterazioni del letto ungueale. Nella maggior parte gli effetti collaterali sono stati di grado lieve e facilmente gestibili. La chemioterapia ha determinato una maggiore percentuale di effetti collaterali gravi rispetto a osiemrtinib.

Si tratta quindi di un farmaco maggiormente efficace e che determina meno effetti collaterali.

Quali sono gli strumenti a disposizione nella pratica clinica per il riscontro della mutazione T790M?

Come sottolineato dalle recenti linee guida ESMO, nei pazienti che progrediscono dopo una terapia con un EGFR-TKI, è fortemente consigliata una re-biopsia per la ricerca di tale mutazione di resistenza, in quanto rilevante per la successiva strategia terapeutica.

La determinazione della T790M può essere fatta su un campione di tessuto oppure su un campione di plasma (biopsia liquida). Se si usa un campione di plasma ed il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test su tessuto, ove possibile, per il potenziale di risultati falsi negativi che si possono ottenere con un test basato su plasma.

Approfondimenti

dr.ssa Chiara Lazzari