Terapie per i pazienti con mutazione del gene EGFR

• Cos’è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?
• Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR (delezione esone 19 o mutazione esone 21)
• Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazioni rare di EGFR

Cos’è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?

La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 20% dei tumori polmonari non a piccole cellule. Si osserva più spesso in pazienti con adenocarcinoma, non fumatori, e più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

La ricerca di questa mutazione viene fatta sul tessuto prelevato con la biopsia al momento della diagnosi.

Le alterazioni più frequenti sono la delezione dell’esone 19 e la mutazione puntiforme dell’esone 21; ne esistono anche altre, più rare. Sapere con precisione quale mutazione è presente è importante, perché influisce sulla scelta della terapia.

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR (delezione esone 19 o mutazione esone 21)

Per anni gefitinib, erlotinib e afatinib hanno rappresentato il trattamento standard per i pazienti con mutazione EGFR. Da gennaio 2019 si è aggiunto anche Osimertinib.

Questi farmaci si dividono in “generazioni”: gefitinib ed erlotinib sono di prima generazione, afatinib di seconda, osimertinib di terza. Sono tutti farmaci da assumere per bocca, ogni giorno, e agiscono bloccando la crescita delle cellule tumorali.

Dal 2019, osimertinib è diventato il trattamento standard di prima linea. La dose raccomandata (80 mg al giorno) è stata definita sulla base di uno studio di fase I (studio AURA), che ha mostrato una buona tollerabilità e un profilo di sicurezza favorevole.

Inizialmente, osimertinib era stato studiato in pazienti già trattati con altri farmaci anti-EGFR (di prima o seconda generazione) e in progressione di malattia: in questo gruppo aveva ottenuto una risposta nel 51% dei casi.

Visti questi buoni risultati, osimertinib è stato successivamente testato anche in pazienti mai trattati prima. Lo studio di fase III FLAURA è stato disegnato per confrontare osimertinib con gefitinib/erlotinib in pazienti con mutazione EGFR non ancora trattati. Sono stati arruolati pazienti, randomizzati tra osimertinib oppure gefitinib/erlotinib. A chi era nel gruppo gefitinib/erlotinib e sviluppava, alla progressione, un’ulteriore mutazione chiamata T790M, era permesso passare a osimertinib.

Risultati dello studio FLAURA: rispetto a gefitinib/erlotinib, osimertinib:

• raddoppia il tempo libero da progressione di malattia;
• migliora in modo significativo la sopravvivenza globale;
• è nettamente più efficace nel controllare e prevenire le metastasi cerebrali;
• riduce in modo significativo gli effetti collaterali.

Grazie a questi risultati, dal 29 novembre 2019 osimertinib è stato approvato anche per i pazienti non ancora trattati, ed è oggi considerato l’opzione di prima linea per chi ha una mutazione EGFR classica.

(Per conoscere gli effetti collaterali di gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib, consulta la sezione dedicata.)

Le novità più recenti: studi FLAURA2 e MARIPOSA

Lo scenario terapeutico di prima linea si è arricchito ulteriormente grazie a due studi di fase III.

Studio FLAURA2
Ha coinvolto 557 pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico e mutazione comune di EGFR, divisi casualmente tra:

• osimertinib da solo;
• osimertinib in combinazione con chemioterapia (carboplatino o cisplatino + pemetrexed).

Risultati: la combinazione con la chemioterapia ha prolungato in modo significativo sia il tempo libero da progressione (+10 mesi) sia la sopravvivenza globale, che è passata da 37,6 mesi con osimertinib da solo a 47,5 mesi con la combinazione. Il vantaggio è risultato significativo anche nei pazienti con metastasi cerebrali.

Studio MARIPOSA
Ha coinvolto 1.074 pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico e mutazione comune di EGFR, divisi casualmente tra tre gruppi:

• osimertinib;
• lazertinib (un altro inibitore di EGFR di terza generazione, con meccanismo simile a osimertinib);
• lazertinib in combinazione con amivantamab.

Amivantamab è un farmaco (anticorpo bispecifico) che agisce su due bersagli, EGFR e MET; MET è coinvolto in uno dei possibili meccanismi con cui il tumore diventa resistente ai farmaci anti-EGFR.

Risultati: la combinazione amivantamab + lazertinib ha prolungato in modo significativo il tempo libero da progressione (oltre 7 mesi in più) e la sopravvivenza globale attesa (oltre 49 mesi), con un beneficio significativo anche sul controllo della malattia a livello cerebrale.

Le opzioni di prima linea oggi disponibili

• Osimertinib da solo;
• Osimertinib in combinazione con carboplatino o cisplatino + pemetrexed;
• Amivantamab in combinazione con lazertinib.

Le terapie combinate sono più efficaci di osimertinib in monoterapia, ma comportano anche più effetti collaterali. Non esistono, al momento, studi che confrontino direttamente amivantamab-lazertinib con osimertinib-chemioterapia: sono entrambe opzioni valide, da preferire soprattutto nei pazienti in buone condizioni generali e con fattori di rischio per una malattia più aggressiva (ad esempio metastasi cerebrali, più di 3 sedi di metastasi, o mutazioni di resistenza già presenti).

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazioni rare di EGFR

Cosa sono le mutazioni rare

Oltre alla delezione dell’esone 19 e alla mutazione puntiforme dell’esone 21 (le più comuni), esistono altre mutazioni del gene EGFR, più rare: quelle dell’esone 18, e le inserzioni dell’esone 19 o dell’esone 20. Insieme, queste mutazioni “rare” rappresentano circa il 15% di tutte le mutazioni di EGFR riscontrate nei tumori del polmone.

Le più frequenti tra queste sono:

• inserzioni dell’esone 20 (6%);
• mutazione G719X dell’esone 18 (3%);
• mutazione L861Q dell’esone 21 (1%);
• inserzioni dell’esone 19 (meno dell’1%).

Alcune di queste mutazioni rispondono ai farmaci anti-EGFR.

Amivantamab

Amivantamab è il primo farmaco ad essere stato approvato per il trattamento dei pazienti con mutazione EGFR dell’esone 20. Si tratta di un anticorpo bispecifico che agisce contemporaneamente su due bersagli delle cellule tumorali: il recettore EGFR e il recettore MET.

A differenza degli altri farmaci anti-EGFR, gli studi di laboratorio hanno mostrato che amivantamab riduce i livelli di EGFR e MET sulla superficie delle cellule tumorali e, in più, stimola il sistema immunitario a combattere il tumore (attivando la produzione di una sostanza chiamata IFN-γ).

Sempre in laboratorio, amivantamab si è dimostrato più efficace di altri due farmaci (cetuximab e poziotinib) nel bloccare le mutazioni dell’esone 20 del gene EGFR.

Lo studio CHRYSALIS
L’efficacia di amivantamab è stata valutata in uno studio di fase I (CHRYSALIS), su 114 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e mutazione dell’esone 20 del gene EGFR, che avevano già fatto una prima linea di terapia a base di platino.

I pazienti presentavano diverse varianti di questa mutazione; le più comuni erano A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) e N771 (11%).

L’obiettivo dello studio era stabilire la dose ideale del farmaco da usare negli studi successivi (fase II e III) e misurare la percentuale di risposte al trattamento.

La dose scelta per gli studi successivi è stata:

• 1050 mg per i pazienti con peso inferiore a 80 kg;
• 1400 mg per i pazienti con peso pari o superiore a 80 kg;

somministrata una volta a settimana per le prime 4 settimane, poi ogni 2 settimane.

Risultati: tra gli 81 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata, il 40% ha avuto una risposta al trattamento, con una durata media della risposta di 11,1 mesi.

Sulla base di questi risultati, amivantamab è stato approvato per i pazienti con mutazione dell’esone 20 di EGFR, la cui malattia progrediva dopo una prima linea di terapia con platino.

Lo studio PAPILLON
Per migliorare ulteriormente l’efficacia del farmaco, lo studio di fase III PAPILLON ha valutato amivantamab in combinazione con chemioterapia (platino + pemetrexed), in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e inserzione dell’esone 20 di EGFR, non ancora trattati in precedenza.

L’obiettivo principale era verificare se la combinazione amivantamab + chemioterapia fosse più efficace della sola chemioterapia (platino + pemetrexed) nel prolungare il tempo libero da progressione della malattia.

Risultati: lo studio, che ha arruolato 308 pazienti, ha dimostrato che la combinazione è più efficace della sola chemioterapia: il tempo libero da progressione è raddoppiato, e anche la percentuale di risposte al trattamento è raddoppiata.

Attualmente amivantamab in associazione a chemioterapia a sali di platino e pemetrexed è il trattamento di prima scelta in pazienti metastatici con diagnosi di adenocarcinoma del polmone e mutazione dell’esone 20 di EGFR in prima linea.

Per conoscere gli effetti collaterali clicca qui.

Approfondimenti

• Inibitori orali di EGFR (Gefitinib/Erlotinib/Afatinib)
• Studio ADJUVANT: gefitinib, il primo farmaco a bersaglio molecolare utilizzato nel trattamento adiuvante

Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)

Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)