Immunoterapia per il tumore polmonare

 

L'immunoterapia - il razionale biologico

Il sistema immunitario utilizza nei confronti delle cellule tumorali gli stessi meccanismi utilizzati per difenderci contro le infezioni.

Infatti, l'instabilità genomica delle cellule tumorali, cioè vale a dire la propensione delle cellule tumorali di accumulare alterazioni genetiche nel tempo, favorisce lo sviluppo di cloni immunogenici, che sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario. Le cellule dendritiche e le cellule presentanti l'antigene stimolano, a loro volta, le cellule T CD8+, che attivano quei meccanismi normalmente impiegati per eliminare virus e batteri. La conseguenza è la morte delle cellule tumorali.

Per prevenire il danno tessutale, derivato da una prolungata attivazione del sistema immunitario, durante l'evoluzione, sono stati selezionati dei pathways che modulano e spengono la risposta immunitaria. Tra questi, il checkpoint PD-1/PD-L1 inibisce l'attivazione delle cellule del sistema immunitario e viene sfruttato dalle cellule tumorali per sfuggire al sistema immunitario.

Farmaci che inibiscono il checkpoint PD-1 distruggono questi pathway inibitori e ripristinano l'attività antitumorale delle cellule T.

Al momento due inibitori del PD-1, nivolumab e pembrolizumab, sono stati approvati dall'ente regolatorio italiano del farmaco AIFA, per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule.

Efficacia dei farmaci immunoterapici

Terapia di prima linea per il tumore al polmone

Pembrolizumab è un anticorpo umanizzato IgG4 che inibisce PD-1. La sua efficacia è stata valutata nello studio di fase III, KEYNOTE-024, disegnato in pazienti mai sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici. 305 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule stadio avanzato e iperespressione del PD-L1 (con PD-L1 ≥ 50%), sono stati randomizzati tra pembrolizumab o chemioterapia a base di platino. Lo studio ha dimostrato il netto vantaggio di pembrolizumab verso la chemioterapia di I linea, con un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione, della sopravvivenza globale e della percentuale di risposte obiettive.

Un altro inibitore di PD-1, nivolumab, è stato valutato nei pazienti non precedentemente sottoposti ad alcun trattamento chemioterapico nello studio CheckMate 026. Lo studio ha confrontato nivolumab con la chemioterapia di I linea a base di platino nei pazienti con espressione di PD-L1≥ 1%. A differenza di quanto osservato nello studio KEYNOTE 024, non si sono registrate delle differenze significative in termini di sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento. Probabilmente la diversa selezione dei pazienti (con iperespressione di PD-L1 > 50% nello studio KEYNOTE-024 e con PD-L1≥ 1% nello studio CheckMate 026) ha influenzato i risultati dei due studi.

Sulla base dello studio KEYNOTE 0-24, oggi pembrolizumab rappresenta la terapia di prima scelta in I linea nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50%.

Il PD-L1, pertanto, è un marcatore da ricercare sulla biopsia eseguita al momento della diagnosi. È un'informazione che bisogna acquisire prima di definire la strategia terapeutica del paziente.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di pembrolizumab, vai alla pagina effetti collaterali.

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone

Nivolumab e Pembrolizumab rappresentano una scelta terapeutica anche in II linea, per il trattamento di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, in progressione a una I linea chemioterapica.

Anche in II linea il percorso registrativo dei due farmaci è stato differente.

L’efficacia di nivolumab è stata valutata in due studi, uno disegnato solo nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare, lo studio CheckMate 017, e l’altro, in cui sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma polmonare, lo studio CheckMate 057. In entrambi gli studi, i pazienti non sono stati arruolati sulla base dell’espressione di PD-L1, per cui sono stati inclusi sia i pazienti con assenza di espressione di PD-L1, che quelli con espressione di PD-L1. In entrambi gli studi l’efficacia del nivolumab è stata confrontata con quella del docetaxel, che rappresentava la chemioterapia standard di II linea. Nei pazienti con carcinoma squamocellulare, il nivolumab ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive, aumentato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvi-venza globale. Anche nei pazienti con adenocarcinoma, il nivolumab ha prolungato la sopravvivenza globale, sebbene il vantaggio in termini di percentuale di risposte obiettive e sopravvivenza libera da progressione si sia osservato principalmente nei pazienti con espressione di PD-L1.

I risultati di questi studi hanno portato alla registrazione del nivolumab in II e III linea, sia nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare del polmone che in quelli con diagnosi di adenocarcinoma. Dal momento che gli studi non prevedevano l’arruolamento dei pazienti sulla base del PD-L1 e che il vantaggio di nivolumab in termini di sopravvivenza globale è stato osservato indipen-dentemente dall’espressione di PD-L1, il nivolumab può essere prescritto anche ai pazienti negativi per PD-L1.

L’efficacia di pembrolizuamb in II linea è stata valutata nello studio KEYNOTE-010, uno studio di fase III, che prevedeva l’arruolamento dei pazienti con espressione di PD-L1 in almeno 1% delle cellule tumorali. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia di pembrolizumab con la chemioterapia standard di seconda linea, il docetaxel. Pembrolizumab determina un aumento sig-nificativo della sopravvivenza globale. Sulla base di questi risultati, pembrolizumab é stato approvato per il trattamento dei pazienti con PD-L1 ≥ 1% dopo il fallimento di una I linea chemioterapica. A differenza di nivolumab, l’indicazione é in qualsiasi linea di trattamento dopo la I linea, quindi dalla II in poi.

Ad oggi non ci sono studi che confrontino nivolumab e pembrolizumab in termini di efficacia e di effetti collaterali. Pertanto, entrambi, pur con delle piccole differenze di registrazioni, rappresentano delle valide alternative terapeutiche.


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Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di nivolumab e pembrolizumab, vai su Effetti collaterali.

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