Immuno-oncologia per il tumore polmonare

L'immunoterapia - il razionale biologico

Il sistema immunitario utilizza nei confronti delle cellule tumorali gli stessi meccanismi utilizzati per difenderci contro le infezioni.

Infatti, l'instabilità genomica delle cellule tumorali, cioè vale a dire la propensione delle cellule tumorali di accumulare alterazioni genetiche nel tempo, favorisce lo sviluppo di cloni immunogenici, che sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario. Le cellule dendritiche e le cellule presentanti l'antigene stimolano, a loro volta, le cellule T CD8+, che attivano quei meccanismi normalmente impiegati per eliminare virus e batteri. La conseguenza è la morte delle cellule tumorali.

Per prevenire il danno tessutale, derivato da una prolungata attivazione del sistema immunitario, durante l'evoluzione, sono stati selezionati dei pathways che modulano e spengono la risposta immunitaria. Tra questi, il checkpoint PD-1/PD-L1 inibisce l'attivazione delle cellule del sistema immunitario e viene sfruttato dalle cellule tumorali per sfuggire al sistema immunitario.

Farmaci che inibiscono il checkpoint PD-1 distruggono questi pathway inibitori e ripristinano l'attività antitumorale delle cellule T.

Al momento due inibitori del PD-1, nivolumab e pembrolizumab e un inibitore di PD-L1, atezolizumab sono stati approvati dall'ente regolatorio italiano del farmaco AIFA, per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico.

Efficacia dei farmaci immunoterapici

Terapia di prima linea per il tumore al polmone

Pembrolizumab è un anticorpo umanizzato IgG4 che inibisce PD-1. La sua efficacia è stata valutata nello studio di fase III, KEYNOTE-024, disegnato in pazienti mai sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici. 305 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule stadio avanzato e iperespressione del PD-L1 (con PD-L1 ≥ 50%), sono stati randomizzati tra pembrolizumab o chemioterapia a base di platino. Lo studio ha dimostrato il netto vantaggio di pembrolizumab verso la chemioterapia di I linea, con un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione, della sopravvivenza globale e della percentuale di risposte obiettive.

Un altro inibitore di PD-1, nivolumab, è stato valutato nei pazienti non precedentemente sottoposti ad alcun trattamento chemioterapico nello studio CheckMate 026. Lo studio ha confrontato nivolumab con la chemioterapia di I linea a base di platino nei pazienti con espressione di PD-L1≥ 1%. A differenza di quanto osservato nello studio KEYNOTE 024, non si sono registrate delle differenze significative in termini di sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento. Probabilmente la diversa selezione dei pazienti (con iperespressione di PD-L1 > 50% nello studio KEYNOTE-024 e con PD-L1≥ 1% nello studio CheckMate 026) ha influenzato i risultati dei due studi.

Sulla base dello studio KEYNOTE 0-24, oggi pembrolizumab rappresenta la terapia di prima scelta in I linea nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50%.

Il PD-L1, pertanto, è un marcatore da ricercare sulla biopsia eseguita al momento della diagnosi. È un'informazione che bisogna acquisire prima di definire la strategia terapeutica del paziente.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di pembrolizumab, vai alla pagina effetti collaterali.

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone

Nivolumab, Pembrolizumab e Atezolizumab rappresentano una scelta terapeutica per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, in progressione a una I linea chemioterapica.

Anche in II linea il percorso registrativo dei farmaci è stato differente.

L’efficacia di nivolumab è stata valutata in due studi, uno disegnato solo nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare, lo studio CheckMate 017, e l’altro, in cui sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma polmonare, lo studio CheckMate 057. In entrambi gli studi, i pazienti non sono stati arruolati sulla base dell’espressione di PD-L1, per cui sono stati inclusi sia i pazienti con assenza di espressione di PD-L1, che quelli con espressione di PD-L1. In entrambi gli studi l’efficacia del nivolumab è stata confrontata con quella del docetaxel, che rappresentava la chemioterapia standard di II linea. Nei pazienti con carcinoma squamocellulare, il nivolumab ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive, aumentato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvi-venza globale. Anche nei pazienti con adenocarcinoma, il nivolumab ha prolungato la sopravvivenza globale, sebbene il vantaggio in termini di percentuale di risposte obiettive e sopravvivenza libera da progressione si sia osservato principalmente nei pazienti con espressione di PD-L1.

I risultati di questi studi hanno portato alla registrazione del nivolumab in II e III linea, sia nei pazienti con diagnosi di carcinoma squamocellulare del polmone che in quelli con diagnosi di adenocarcinoma. Dal momento che gli studi non prevedevano l’arruolamento dei pazienti sulla base del PD-L1 e che il vantaggio di nivolumab in termini di sopravvivenza globale è stato osservato indipen-dentemente dall’espressione di PD-L1, il nivolumab può essere prescritto anche ai pazienti negativi per PD-L1.

L’efficacia di pembrolizuamb in II linea è stata valutata nello studio KEYNOTE-010, uno studio di fase III, che prevedeva l’arruolamento dei pazienti con espressione di PD-L1 in almeno 1% delle cellule tumorali. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia di pembrolizumab con la chemioterapia standard di seconda linea, il docetaxel. Pembrolizumab determina un aumento sig-nificativo della sopravvivenza globale. Sulla base di questi risultati, pembrolizumab é stato approvato per il trattamento dei pazienti con PD-L1 ≥ 1% dopo il fallimento di una I linea chemioterapica. A differenza di nivolumab, l’indicazione é in qualsiasi linea di trattamento dopo la I linea, quindi dalla II in poi.

Atezolizumab è un inibitore di PD-L1. La sua efficacia è stata inizialmente valutata nello studio di Fase II, POPLAR, che ha dimostrato il vantaggio di atezolizumab rispetto ad un trattamento chemioterapico con docetaxel, in termini di sopravvivenza globale, in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia di I linea. Questi risultati sono stati confermati successivamente dallo studio OAK, uno studio di fase III, condotto in 194 Centri in 31 diversi Paesi del mondo, in cui 1225 pazienti, con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico, in progressione a una o due precedenti linee di chemioterapia, sono stati randomizzati tra atezolizumab e docetaxel. Non era richiesta l’espressione del PD-L1 per poter entrare nello studio. Dai risultati è emerso che atezolizumab aumenta in maniera significativa la sopravvivenza globale. Il vantaggio è risultato indipendente dallo stato di espressione di PD-L1. Sulla base di questi dati, nel luglio 2018, atezolizumab è stato registrato anche in Italia per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia di prima linea.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di atezolizumab, vai alla pagina effetti collaterali.

Ad oggi non ci sono studi di confronto tra nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab in termini di efficacia e di effetti collaterali. Pertanto, tutti e tre i farmaci, rappresentano delle valide alternative terapeutiche.

Terapia di combinazione con chemioterapia e immunoterapia per il trattamento di I linea

Dagli studi di fase III è emerso che non tutti i pazienti ricevono lo stesso beneficio dal trattamento con i farmaci immunoterapici, pur in presenza di alta espressione del PD-L1. Ad oggi, non si conoscono i meccanismi di resistenza e gli studi sono in corso.

Tuttavia, dati preclinici indicano che, talvolta, la composizione delle cellule del sistema immunitario che infiltrano il microambiente tumorale, può interferire con l’efficacia dei farmaci immunoterapici. In particolare, una ridotta presenza di cellule T CD8, responsabili dell’attivazione dei meccanismi in grado di eliminare le cellule tumorali, una ridotta espressione di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), che favoriscono il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario, o la presenza di cellule T regolatorie, che spengono la risposta immunitaria, possono rendere il tumore poco immunogenico. La chemioterapia, quando viene somministrata in concomitanza con l’immunoterapia, ha la capacità di modificare il microambiente, creando un ambiente in grado di trasformare il tumore da non immunogenico in immunogenico. Questo aumenta l’efficacia sia della chemioterapia che dell’immunoterapia.

Questa è la base teorica che ha portato al disegno degli studi KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 e IMpower 150, i cui risultati positivi modificheranno a breve la strategia terapeutica di I linea dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio metastatico.

Lo studio KEYNOTE-189 è uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, con l’obiettivo di dimostrare che il pembrolizumab in associazione alla doppietta platino-pemetrexed aumenta la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia. Nello studio sono stati arruolati 616 pazienti, stratificati sulla base dello stato di espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia in associazione a placebo o chemioterapia in combinazione con pembrolizumab. Il disegno dello studio prevedeva che nei pazienti randomizzati nel braccio della sola chemioterapia fosse permesso il cross-over a pembrolizumab al momento della progressione. Dopo un follow up di circa 12 mesi, i risultati hanno dimostrato che la combinazione chemioterapia - pembrolizumab aumenta in modo significativo la sopravvivenza globale, riducendo il rischio di morte del 51% e raddoppia la sopravvivenza libera da progressione, che passa da 4.9 mesi a 8.8 mesi. Tale vantaggio non è dipendente dall’espressione del PD-L1, essendo la combinazione efficace in tutti i sottogruppi (PD-L1 < 1%, PD-L1 tra 1%-49% e PD-L1≥50%). Inoltre, l’associazione di chemioterapia e immunoterapia determina un netto incremento delle risposte obiettive.

Simili sono i risultati dello studio KEYNOTE-407, uno studio di fase 3, disegnato nei pazienti con istologia squamosa. Nello studio sono stati arruolati 559 pazienti, stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1, e randomizzati tra chemioterapia con carboplatino-paclitaxel (o nab-paclitaxel) e pembrolizumab verso la sola chemioterapia. Anche questo studio ha dimostrato il netto incremento della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e della percentuale di risposte obiettive della combinazione rispetto alla sola chemioterapia. Anche in questo studio, il vantaggio é risultato indipendente dall’espressione del PD-L1.

Il KEYNOTE-189 e 407 pongono nuove domande: se è chiaro che la combinazione determina un vantaggio significativo nei pazienti con PD-L1 assente o < 50%, resta da chiarire chi sono i pazienti con PD-L1≥50% che possono essere trattati con il pembrolizumab in monoterapia o che richiedono la combinazione. Sebbene entrambi gli studi hanno dimostrato che anche questi pazienti beneficiano della combinazione, il rischio potrebbe essere quello di un sovratrattamento in alcuni casi. Ad oggi, tuttavia, in Italia la combinazione di chemioterapia e immunoterapia non è ancora rimborsata con il servizio sanitario nazionale.

Anche atezolizumab è stato associato alla chemioterapia con sali di platino in uno studio di fase III, lo studio IMpower 150, che ha valutato l’efficacia di atezolizumab, in associazione alla chemioterapia con carboplatino+paclitaxel e bevacizumab, un farmaco che agisce inibendo l’angiogenesi, cioè quel processo biologico che favorisce la formazione di vasi tumorali. Sono stati arruolati 1202 pazienti con adenocarcinoma polmonare, che sono stati randomizzati tra atezolizumab-chemioterapia, atezolizumab-bevacizumab-chemioterapia, bevacizumab-chemioterapia. I risultati hanno dimostrato il vantaggio della combinazione atezolizumab-chemioterapia-bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.
Nei pazienti con metastasi epatiche, la somministrazione di atezolizumab, associato a bevacizumab (un anti-angiogenico) e alla chemioterapia, ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Inoltre, la triplice associazione determina rispostte nel 60% dei pazienti.

Sulla base di questi risultati, l’ente regolatorio americano del farmaco ha approvato la triplice associazione atezolizumab, bevacizumab, chemioterapia nei pazienti con tumore polmonare metastatico non squamoso senza aberrazioni genomiche tumorali EGFR e ALK. Nel marzo 2019, anche l’ente europeo regolatorio del farmaco ha approvato la somministrazione in prima linea di atezolizumab-bevacizumab-chemioterapia nei pazienti con tumore polmonare metastatico non squamoso, ma ha esteso l’indicazione anche ai pazienti con mutazione EGFR e riarrangiamento ALK, dopo il fallimento delle terapie a target. Infatti, anche questo sottogruppo di pazienti ha avuto un vantaggio significativo e superiore dalla tripletta. Atezolizumab, in associazione a chemioterapia con carboplatino+paclitaxel e bavacizumab, è il primo farmaco immunoterapico ad aver dimostrato un vantaggio nel pazienti con mutazione di EGFR e traslocazione del gene ALK.

In Italia è partito un programma ad uso nominale della tripletta chemioterapia, atezolizumab, bevacizumab nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e presenza di mutazione del gene EGFR o riarrangiamento del gene ALK, in progressione a precedente terapia target.

Terapia di combinazione di due farmaci immunoterapici per il trattamento di I linea

Un’altra novità nello scenario terapeutico deriva dalla possibilità di utilizzare una terapia di combinazione con due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab. Lo studio CA-227 é uno studio di fase 3, che ha valutato l’efficacia della combinazione di nivolumab+ipilimumab verso la chemioterapia di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. Obiettivo dello studio era dimostrare il vantaggio di nivolumab+ ipilimumab in termini di sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con alto tumor mutational burden e la superiorità della combinazione in termini di sopravvivenza globale nei pazienti con PD-L1≥1%.

I pazienti sono stati stratificati sulla base dell’espressione del PD-L1 (<1% o ≥1%). Nei pazienti con PD-L1 < 1% è stato inserito un altro braccio di trattamento che prevedeva la combinazione di chemioterapia a base di platino + nivolumab.

Per tumor mutational burden si intende il numero di alterazioni molecolari identificate nel tessuto tumorale. Per valutare il tumor mutational burden bisogna analizzare circa 300 geni. Questa valutazione si esegue tramite next generation sequencing, una metodica che consente di caratterizzare più geni contemporaneamente. Avere un alto tumor mutational burden significa avere un tumore che genera più antigeni che, quindi, hanno una maggiore probabilità di stimolare il sistema immunitario. Lo studio CA-227 ha dimostrato che la combinazione di nivolumab+ipilimumab, attualmente registrata nei pazienti con melanoma, determina un netto aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con alto tumor mutational burden rispetto alla chemioterapia. L’efficacia è indipendente dall’espressione del PD-L1.

Ad oggi, il tumor mutational burden non è ancora entrato nella pratica clinica. Non è ancora chiaro il suo significato prognostico o predittivo. Numerosi studi sono in corso.


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Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di nivolumab e pembrolizumab, vai su Effetti collaterali.

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