Terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio avanzato (metastatico)

Adenocarcinoma papillareI pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato sono considerati non candidabili al trattamento chirurgico perché, per l’estensione di malattia, la chirurgia non sarebbe risolutiva (in quanto non potrebbero essere rimosse tutte le lesioni presenti).

Solo in casi eccezionali, i pazienti in stadio IV e singola metastasi in organi, quali encefalo, surrene o fegato, possono essere valutati per un eventuale intervento chirurgico, sia sulla lesione polmonare, che sulla singola localizzazione a distanza, previo trattamento farmacologico.

Di solito questo approccio è impiegato quando il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (ghiandole localizzate nello spazio compreso tra i due polmoni) non è presente o è minimo. In ogni caso, la eventuale chirurgia è preceduta da un trattamento con i farmaci.

Per tutti gli altri pazienti, che presentano una malattia non operabile, il trattamento di scelta è di tipo farmacologico. Infatti, attraverso l’uso di farmaci, che possono essere somministrati per bocca o in vena, si cerca di bloccare la crescita ed eventualmente di ridurre le dimensioni di tutte le localizzazioni di malattia.

Chemioterapia per il tumore al polmone

 

Cos'è la chemioterapia?

Per chemioterapia antineoplastica, più comunemente chiamata solo chemioterapia, si intendono quei farmaci antitumorali che vanno a interferire con la riproduzione delle cellule tumorali. Le cellule tumorali si replicano molto più velocemente rispetto ad altre cellule e i farmaci chemioterapici vanno a uccidere le cellule tumorali mentre si dividono. Proprio per questo motivo sono efficaci soprattutto contro i tumori che hanno una veloce crescita.

 

Durata dei cicli di chemioterapia

Chemioterapia somministrazioneLa somministrazione dei farmaci chemioterapici avviene a cicli. Un ciclo di trattamento si compone dai giorni in cui viene somministrato il farmaco e il periodo di riposo che segue, fino alla ripresa del successivo ciclo. L'intervallo tra i due cicli permette al corpo di riprendersi dagli effetti collaterali. Tra un ciclo e l'altro il paziente effettua gli esami del sangue per valutare la tossicità sui globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine.

La chemioterapia va eseguita in più cicli perché non tutte le cellule tumorali si replicano nello stesso momento e ci sono sempre delle cellule in fase quiescente ossia "a riposo" che non vengono colpite durante il primo trattamento.

La durata della chemioterapia è variabile, ma generalmente dura da 3 a 6 mesi, con la somministrazione di 3-4 a 6-8 cicli di trattamento.

 

Obiettivi della chemioterapia

Chemioterapia neoadiuvante: viene effettuata prima di un intervento chirurgico, con lo scopo di ridurre il volume della massa tumorale

Chemioterapia adiuvante: viene attuata dopo l'operazione chirurgica per ridurre il rischio di recidiva, eliminando le eventuali cellule tumorali che si sono diffuse in altre zone del corpo

Chemioterapia esclusiva: viene somministrata come terapia unica

Chemioterapia palliativa: viene utilizzata per contenere o ritardare la crescita del tumore e prolungare la sopravvivenza

 

Cosa si intende per prima linea e seconda linea?

Per prima linea si intende il trattamento chemioterapico che viene somministrato ai pazienti con malattia metastatica e che non hanno mai effettuato una chemioterapia.

Per terapia di mantenimento si intende il trattamento successivo a quello di prima linea. Si somministra nei pazienti senza evidenza di progressione di malattia dopo aver eseguito la prima linea di chemioterapia. Di solito si procede con uno dei farmaci eseguiti durante la prima linea. L'obiettivo è quello di mantenere il massimo beneficio ottenuto (di solito dopo 4 cicli di prima linea).

Per seconda linea si intende il trattamento successivo a quello di prima linea e che viene iniziato al momento della progressione della malattia durante o dopo aver eseguito la prima linea di terapia. Possono susseguirsi i trattamenti di terza e quarta linea, o successive linee utilizzando farmaci diversi.

 

Chemioterapia di PRIMA LINEA in pazienti in cui non è identificabile un target molecolare

La scelta della terapia di prima linea è basata sulle comorbidità del paziente, cioè la presenza di eventuali patologie concomitanti, come il diabete o problemi cardiaci, le tossicità attese, la compliance del paziente stesso e l’istologia.

Nei pazienti in buone condizioni generali, il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina. Sono terapie che si somministrano in vena. Un ciclo si ripete ogni 3 settimane. Nel caso in cui venisse scelto un regime contenente gemcitabina o vinorelbina, dopo 7 giorni dall’avvio del ciclo, il paziente riceve il richiamo con la sola gemcitabina o vinorelbina.

La probabilità di ottenere, attraverso un trattamento farmacologico, una riduzione significativa nelle dimensioni delle lesioni tumorali è complessivamente intorno al 35-40%.

Dagli studi, in cui il cisplatino è stato confrontato con il carboplatino, è emersa una maggiore efficacia del cisplatino rispetto al carboplatino, associata però ad una maggiore tossicità (principalmente renale e neurologica sensitiva periferica del cisplatino, rispetto al carboplatino).

Gli studi di confronto delle diverse doppiette hanno dimostrato una efficacia pressoché sovrapponibile di gemcitabina, docetaxel, paclitaxel e vinorelbina. Tuttavia, il confronto tra cisplatino-gemcitabina con cisplatino-pemetrexed ha dimostrato un vantaggio del pemetrexed nei pazienti con istotipo non squamoso (adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule) rispetto a quelli con istologia squamosa. Il motivo di questa differenza in efficacia è da ricercare nella diversa biologia della malattia. Mentre, infatti, i pazienti con istologia non squamosa presentano bassi livelli di timidilato sintetasi, un enzima coinvolto nel meccanismo d’azione del pemetrexed, quelli con istotipo squamoso esprimono alti livelli di timidilato sintetasi, che conferisce, quindi, resistenza al pemetrexed.

Un’altra opzione terapeutica è l’aggiunta, alla doppietta contenente cisplatino-gemcitabina o carboplatino-paclitaxel, di un terzo farmaco antivascolare, il bevacizumab. Per motivi di sicurezza, il bevacizumab si può prescrivere solo in pazienti con adenocarcinoma. Infatti, essendo le localizzazioni di malattia nei pazienti con istotipo squamoso prevalentemente a ridosso dei bronchi principali, si è visto che la somministrazione di bevacizumab incrementa il rischio di sanguinamento polmonare in questi pazienti. Pur essendoci dati sull’efficacia dell’aggiunta di bevacizumab alla combinazione di cisplatino-pemetrexed o di carboplatino-pemetrexed, per motivi legislativi, ad oggi in Italia non è possibile ricevere questa associazione all’interno dei trattamenti eseguiti in regime di Servizio Sanitario Nazionale.

 

Chemioterapia in pazienti fragili e anziani

Nel caso di pazienti fragili, per la concomitante presenza di comorbidità, o nei soggetti anziani (età > 75 anni), la terapia deve essere basata su farmaci con basso profilo di tossicità. Si preferisce, quindi, avviare una chemioterapia con un singolo farmaco, scelto tra Gemcitabina e Vinorelbina, oppure con una doppietta, in cui al Carboplatino (a dosaggio lievemente ridotto rispetto allo standard) si associa la Gemcitabina, il Pemetrexed, la Vinorelbina o il Taxolo, selezionati sulla base dell’istologia e delle tossicità attese.

 

Come si valuta l'efficacia del trattamento chemioterapico?

Per valutare l’efficacia del trattamento chemioterapico, avviato dal paziente, si rivaluta la malattia tramite TC torace addome completo con mezzo di contrasto o PET ogni 2-3 cicli. La scelta tra TC o PET dipende dal tipo di esame utilizzato per fotografare la malattia prima dell’avvio del primo ciclo di chemioterapia e che verrà confrontato con la TC o la PET eseguite dopo 2-3 cicli. La PET è usata più raramente in quanto non raccomandata dalle linee guida, per i motivi di costi, però preferita in caso di malattia limitata al torace o in pazienti con insufficienza renale.

La PET non è indicata in pazienti con diabete scompensato perché la precisione dell’esame è inferiore. Se gli esami strumentali mostrano una stabilità o una riduzione nel numero e nelle dimensioni delle lesioni, si prosegue con gli stessi farmaci fino ad un massimo di 4 cicli (raramente 6 nei pazienti che sono in risposta dopo 2 e 4 cicli e senza significativi effetti collaterali).

 

Terapia di mantenimento

Chemioterapia di mantenimentoNei pazienti con istologia non squamosa che ricevono un trattamento chemioterapico di prima linea, che include una combinazione di sali di platino e Pemetrexed, a discrezione del clinico, in presenza di una malattia stabile o in risposta dopo 4 cicli, è possibile proseguire una terapia di mantenimento con il solo pemetrexed fino ad un’eventuale comparsa di tossicità inaccettabile o progressione di malattia. Infatti, la prosecuzione del pemetrexed di mantenimento al termine dei 4 cicli di platino pemetrexed, aumenta significativamente la sopravvivenza.

In alternativa, i pazienti che ricevono il bevacizumab, in aggiunta alla doppietta con sali di platino, possono proseguire il solo bevacizumab di mantenimento al termine dei 4 cicli di chemioterapia. Gli studi che hanno valutato l’efficacia del bevacizumab hanno, infatti, dimostrato un aumento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’avvio della prima linea di chemioterapia e la eventuale progressione di malattia, che obbliga l’inizio di un regime chemioterapico differente con un farmaco di seconda linea.

 

 

Chemioterapia di SECONDA LINEA in pazienti in cui non è identificabile un target molecolare

Quando la malattia progredisce, dopo un trattamento di prima linea, si può valutare l’avvio di una terapia di seconda linea. Questa progressione può accadere durante il trattamento di prima linea, durante il mantenimento (per i pazienti in cui è indicato) o dopo un periodo di controlli che si avviano in seguito al termine della prima linea (massimo 4-6 cicli di terapia). I farmaci, attualmente approvati dall’Agenzia Italiana regolatoria del farmaco (AIFA) sono taxotere/docetaxel, pemetrexed, erlotinibnivolumab, pembrolizumab e la combinazione di docetaxel con nintedanib. La loro prescrivibilità dipende dall'istologia.

La scelta tra docetaxel e pemetrexed, entrambi farmaci endovenosi e la cui somministrazione avviene ogni 3 settimane, dipende appunto dall’istologia e dal tipo di farmaco, precedentemente associato ai sali di platino, durante il trattamento di prima linea. Infatti, pemetrexed è indicato nell’adenocarcinoma e, in termini di efficacia, risulta sovrapponibile a docetaxel in seconda linea.

Qualora, quindi, fosse stato già utilizzato in prima linea, la scelta cadrebbe su docetaxel. Qualora, invece, non fosse stato utilizzato, si preferirebbe pemetrexed perché, per motivi legislativi, quest’ultimo non potrebbe essere prescritto dopo la seconda linea e, inoltre, è meglio tollerato del docetaxel. Docetaxel può essere utilizzato anche in regime settimanale e sembra meglio tollerato rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane.

Nintedanib è un inibitore del recettore del fattore di crescita endoteliare vascolare (VEGFR), del recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR). Nintedanib può essere utilizzato in associazione a docetaxel per il trattamento di II linea dei pazienti con adenocarcinoma del polmone, in progressione a una I linea chemioterapica. La registrazione di questa combinazione deriva dai risultati dello studio Lume-Lung 1, uno studio di fase III, in cui l’associazione è stata confrontata con il docetaxel in monoterapia. La combinazione ha determinato un aumento della sopravvivenza globale, in assenza di un incremento degli effetti collaterali, rispetto al solo docetaxel.

Per conoscere gli effetti di nivolumab e pembrolizumab e la loro prescrivibilità, vai alla sezione Immunoterapia.

Per conoscere gli effetti collaterali dei vari farmaci, vai sulla pagina effetti collaterali.

 

Altri farmaci non chemioterapici

Erlotinib ha un meccanismo d’azione differente rispetto a docetaxel e pemetrexed, in quanto è un farmaco a bersaglio molecolare contro il recettore EGFR. La sua azione è massima nei pazienti con mutazione del gene EGFR. Quando confrontato con la chemioterapia, è risultato meno efficace in termini di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’avvio della seconda linea di chemioterapia e la eventuale progressione di malattia, che obbliga l’inizio di un regime chemioterapico con un farmaco di terza linea.

Solo uno studio ha dimostrato anche una sopravvivenza globale più vantaggiosa per docetaxel rispetto ad erlotinib nei pazienti senza mutazione del gene EGFR. Tuttavia, erlotinib è associato ad una sopravvivenza superiore rispetto alla sola terapia di supporto anche in una popolazione di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, non selezionati per mutazione del gene EGFR.

Per scoprire gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati in chemioterapia, vai alla pagina Effetti collaterali.

Terapie per i pazienti con mutazione EGFR

 

Cos'è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?

La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 20% dei tumori polmonari non a piccole cellule. La ricerca della presenza di mutazione del gene EGFR si esegue sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi. La presenza di delezione nell’esone 19 o di mutazioni puntiformi nell’esone 21 del gene EGFR sono quelle più frequenti. Generalmente si osservano nei pazienti con adenocarcinoma, non fumatori e più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

 

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Adenocarcinoma polmonareGefitinib, erlotinib e afatinib hanno rappresentato lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con mutazione del gene EGFR. Da gennaio 2019 è stato introdotto anche OSIMERTINIB. Sono farmaci orali da assumere tutti i giorni. Si tratta di molecole che sono in grado di bloccare e contrastare la crescita delle cellule tumorali.

Gefitinib ed erlotinib sono approvati in qualsiasi linea di trattamento e possono essere prescritti sia nella prima linea, che in quelle successive. Afatinib, invece, può essere prescritto solo in prima linea. Osimertinib invece può essere prescritto in prima linea o in seconda linea (in alcuni pazienti come descritto in seguito).

Otto studi clinici, condotti in Europa, Asia e Stati Uniti, in cui erlotinib, gefitinib o afatinib sono stati confrontati con la chemioterapia standard a base di platino, hanno dimostrato la netta superiorità dei primi rispetto alla chemioterapia, in termini di risposte obiettive, cioè di riduzione numerica e dimensionale delle lesioni e di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento di prima linea e la eventuale progressione di malattia. Gefitinib, erlotinib e afatinib determinano il 60-70% di risposte obiettive, mentre la chemioterapia solo il 35-40%.

Gefitinib è stato il primo ad essere utilizzato in clinica. Si associa ad una bassa probabilità di comparsa di arrossamenti cutanei e diarrea, effetti collaterali noti per questa categoria di farmaci, ma comporta un maggior rischio di tossicità epatica (a livello del fegato).

Erlotinib e afatinib, invece, determinano una maggior percentuale e gravità di arrossamenti cutanei e diarrea, rispetto a gefitinib, ma minor probabilità di tossicità epatica. Nel caso di tossicità, la dose iniziale di erlotinib si può ridurre (da 150 mg a 100 mg). Il dosaggio standard, con cui si avvia la terapia con afatinib, è di 40 mg. In assenza di tossicità, si può eventualmente aumentare la dose a 50 mg o proseguire con 40 mg. In caso di tossicità, invece, si può ridurre a 30 mg per mitigare gli effetti collaterali

Risultati ottenuti da uno studio di confronto tra gefinitib ed afatinib in prima linea hanno evidenziato maggiori risposte obiettive, migliore sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza con afatinib rispetto a gefitinib. Tuttavia, lo studio è risultato formalmente negativo dal punto di vista statistico ed è quindi difficile trarre conclusioni definitive sulla superiorità dell’uno rispetto all’altro.

Un altro studio ha confrontato l’efficacia di gefitinib e erlotinib con osimertinib. I risultati hanno dimostrato un vantaggio netto di osimertinib in termini di risposte con un incremento della sopravvivenza libera da progressione di 8 mesi. Il vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con metastasi cerebrali. I risultati sulla sopravvivenza globale non sono ancora definitivi, sebbene quelli preliminari suggeriscano la superiorità di osimertinib, con una riduzione del rischio di morte del 37% . Osimertinib è risultato, inoltre, meglio tollerato, con una percentuale inferiore di effetti collaterali. Vista l’efficacia dimostrata da osimertinib di oltrepassare la barriera emato-encefalica, è da considerarsi di scelta per i pazienti con localizzazioni cerebrali. La seconda linea dopo osimertinib è obbligatoriamente chemioterapia. Il motivo di questa scelta non evitabile è legato al fatto pratico che non esistono ancora farmaci biologici disponibili e mirati dopo che insorge la resistenza ad osimertinib.

Pertanto, sia gefitinib, sia erlotinib, afatinib ed osimertinib, rappresentano una valida scelta terapeutica per il trattamento dei pazienti portatori di mutazione del gene EGFR in prima linea. La scelta di quale utilizzare è legata principalmente alle diverse caratteristiche clinico-biologiche dei pazienti e tossicità attese.

 

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Se il paziente ha assunto gefitinib, erlotinib o afatinib in prima linea

Quando i pazienti, dopo una mediana di circa 10-12 mesi, sviluppano una progressione di malattia, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con il farmaco in corso e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento locale (radioterapico o chirurgico).

Nel caso, invece, di progressione multifocale, per decidere la nuova strategia farmacologica, bisogna identificare quelli che sono i meccanismi molecolari che hanno determinato lo sviluppo della resistenza.

Per definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della progressione di malattia dopo una prima linea di inibitori EGFR-TKI il paziente può essere sottoposto ad una biopsia liquida (con ricerca della mutazione T790M su sangue periferico) oppure una nuova biopsia tissutale del tumore.

In alcuni casi, meno frequenti, si tratta di cambiamenti nell’istologia (da adenocarcinoma a microcitoma), in altri casi si ha la comparsa di nuove alterazioni genetiche come la mutazione T790M nell’esone 20 del gene EGFR o la amplificazione del gene MET.

In caso di presenza della mutazione T790M, che è il meccanismo più frequente (55-60% dei casi), il paziente è candidato a ricevere in seconda linea osimertinib. In assenza di tale mutazione bisognerà proseguire con la chemioterapia.

Se il paziente ha assunto osimertinib in prima linea

I pazienti trattati con osimertinib in prima linea sono al momento obbligati a ricevere la chemioterapia in II linea.

 

OSIMERTINIB

Come cambia la strategia terapeutica nei pazienti con mutazione del gene EGFR

Intervista alla Dr.ssa Elisa Roca, Spedali Civili di Brescia

Perché Osimertinib rappresenta un’innovazione nella terapia del Non-Small-Cell-Lung-Cancer (NSCLC)?

Terapie mirate per il tumore polmonareNell’ambito della patologia neoplastica polmonare, è importante sottolineare che esistono dei pazienti con caratteristiche biologiche che consentono loro di beneficiare di trattamenti mirati. Un esempio di terapia bersaglio è rappresentata dagli inibitori del gene EGFR di I e II generazione (gefitinib, erlotinib e afatinib), che vengono somministrati ai pazienti che presentano la mutazione del gene EGFR.

Queste innovazioni terapeutiche hanno modificato la storia naturale di questi pazienti, portando ad un aumento della sopravvivenza ed un miglioramento notevole della qualità di vita. Tuttavia, questi pazienti sono purtroppo destinati ad andare incontro ad una progressione di malattia, spesso dovuta alla capacità della neoplasia di creare una resistenza nei confronti di tali farmaci.

Tra i meccanismi di resistenza a queste terapie, la mutazione T790M del gene EGFR è la più frequenti e viene riscontrata nel 50-60% dei pazienti a progressione da un inibitore di EGFR di I o II generazione.

A questo proposito, è stato disegnato Osimertinib, un inibitore tirosin-chinasico irreversibile con elevata attività inibitoria verso la mutazione T790M. Questo farmaco, rispetto ai precedenti, mantiene un’equivalente attività verso le mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR ed una minore affinità per il recettore EGFR non mutato. Osimertinib rappresenta un’innovazione della terapia del NSCLC in fase avanzata, poiché permette ai pazienti che hanno sviluppato una resistenza nei confronti della terapia target di prima linea, di proseguire con un trattamento biologico, somministrato per via orale, e di ritardare l’inizio della chemioterapia.

Quali pazienti possono, dunque, beneficiare del trattamento con Osimertinib?

Osimertinib è, pertanto, una terapia biologica bersaglio. Possono beneficiarne i pazienti con adenocarcinoma del polmone, che presentino la mutazione T790M e che siano in progressione dopo una pregressa terapia con un inibitore del gene EGFR di I o II generazione.

Attualmente, dunque, questo trattamento è approvato in II linea. Tuttavia, sono in corso degli studi che stanno valutando l’efficacia anche in I linea.

Quali sono i dati di efficacia di Osimertinib nei pazienti con NSCLC T790M in progressione ad una pregressa terapia con un EGFRTKI?

I dati relativi all’efficacia di osimertinib, derivano prima di tutto da due studi clinici di fase II, condotti su 411 pazienti affetti da adenocarcinoma del polmone con mutazione T790M che avevano sviluppato una progressione durante una pregressa terapia sistemica con EGFR-TKI. Osimertinib ha mostrato un tasso di risposte obiettive del 66% e una progressione libera da malattia di 11 mesi.

Lo studio AURA3, randomizzato, di fase III, open-label, di confronto con una chemioterapia a base di platino, condotto su 419 pazienti con adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato positivi alla T790M (riscontrata sempre al momento della progressione da una terapia di prima linea con EGFR-TKI), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Osimertinib rispetto alla chemioterapia (10,1 mesi rispetto a 4,4 mesi). È stato, inoltre, riscontrato un tasso di risposte obiettive del 71% con Osimertinib (197/279) rispetto al 31% (44/140) ottenuto con chemioterapia.

Come si presenta Osimertinib sotto il profilo della tollerabilità?

Nello studio AURA 3, i principali eventi avversi riportati nel braccio osimertinib sono stati diarrea, rash cutaneo, pelle secca e alterazioni del letto ungueale. Nella maggior parte gli effetti collaterali sono stati di grado lieve e facilmente gestibili. La chemioterapia ha determinato una maggiore percentuale di effetti collaterali gravi rispetto a osiemrtinib.

Si tratta quindi di un farmaco maggiormente efficace e che determina meno effetti collaterali.

Quali sono gli strumenti a disposizione nella pratica clinica per il riscontro della mutazione T790M?

Come sottolineato dalle recenti linee guida ESMO, nei pazienti che progrediscono dopo una terapia con un EGFR-TKI, è fortemente consigliata una re-biopsia per la ricerca di tale mutazione di resistenza, in quanto rilevante per la successiva strategia terapeutica.

La determinazione della T790M può essere fatta su un campione di tessuto oppure su un campione di plasma (biopsia liquida). Se si usa un campione di plasma ed il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test su tessuto, ove possibile, per il potenziale di risultati falsi negativi che si possono ottenere con un test basato su plasma.

 

Approfondimenti

- Inibitori orali di EGFR (Gefitinib/Erlotinib/Afatinib)

- Studio ADJUVANT: gefitinib, il primo farmaco a bersaglio molecolare utilizzato nel trattamento adiuvante

Terapie per pazienti ALK positivi

 

Cos'è la traslocazione del gene EML4-ALK?

Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico, in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

La traslocazione del gene Alk (Anaplastic Lymphome Kinase - Chinasi del Linfoma Anaplastico) riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si tratta di un tumore maligno che colpisce soprattutto le persone tra i 45 e 50 anni di età. A differenza di altri tipi di tumore al polmone, il tumore ALK positivo si riscontra generalmente nei non fumatori.

Per scoprire se nello specifico caso il tumore al polmone è ALK positivo, bisogna ricercare la presenza di riarrangiamento del gene ALK sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

La traslocazione del gene EML4-ALK: la biologia

 

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con traslocazione del gene EML4-ALK - Terapia di prima linea

Il Crizotinib è il trattamento standard per la terapia di prima linea dei pazienti con traslocazione del gene EML4-ALK. È un farmaco orale, disponibile in capsule rigide. La durata della terapia varia in base alla risposta al trattamento.

 

Le tappe dello sviluppo di crizotinib

La traslocazione del gene EML4-ALK è stata identificata per la prima volta nel 2007, isolandolo dal DNA di un paziente di 62 anni con diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Solo 4 anni dopo, nel novembre 2011, sulla base dei risultati di uno studio di Fase I, il crizotinib, riceveva l’approvazione da parte dell’Ente Regolatorio statunitense del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del polmone e traslocazione del gene ALK. Lo studio di Fase I, PROFILE 1001, aveva infatti dimostrato che crizotinib determina una percentuale di riduzione del tumore nel 60% dei pazienti e una mediana di sopravvivenza libera da progressione di quasi 10 mesi. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che i pazienti arruolati erano già stati sottoposti a plurime linee di terapie antitumorali e, pertanto, si trattava di pazienti con poche alternative terapeutiche.

Nel luglio 2012, anche l’Agenzia Europea del Farmaco, EMA, ha autorizzato la messa in commercio di crizotinib per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione EML4-ALK, in progressione a una prima linea chemioterapica, sulla base dei risultati positivi di uno studio di Fase III, PROFILE 1007. Lo studio aveva confrontato l’efficacia di crizotinib con quella della chemioterapia di seconda linea (docetaxel o pemetrexed) in 347 pazienti precedentemente sottoposti a terapia di prima linea con doppietta a sali di platino. I risultati dimostrano che crizotinib triplica la percentuale di risposte obiettive e raddoppia la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard. AIFA ha regolamentato l’utilizzo in Italia di crizotinib nel marzo 2015.

I risultati dello studio PROFILE 1014, disegnato per dimostrare il vantaggio di crizotinib anche nei confronti della terapia di prima linea a base di sali di platino, hanno consentito, nel novembre 2015, l’estensione all’utilizzo del crizotinib come terapia di prima linea da parte di EMA e nel marzo 2017 da parte di AIFA. Anche in prima linea, crizotinib, ha dimostrato raddoppiare la percentuale di risposte obiettive e aumentare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione.

A Marzo 2017, l’Ente Regolatorio Italiano del Farmaco AIFA ha esteso l’indicazione all’utilizzo di crizotinib per il trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione del gene EML4-ALK. Fino a tale data, infatti, crizotinib poteva essere prescritto solo dopo il fallimento di una prima linea chemioterapica e l’approccio terapeutico era rappresentato dalla chemioterapia con sali di platino (Cisplatino o Carboplatino), in associazione al pemetrexed.

 

Cosa si fa quando crizotinib non funziona più

Farmaci antitumoraliIn caso di progressione di malattia, in corso di terapia con crizotinib, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con crizotinib e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento radioterapico. Nel caso, invece, in cui la progressione di malattia fosse multifocale, si dovrà cambiare il trattamento farmacologico.

Gli avanzamenti tecnologici degli ultimi dieci hanno consentito di migliorare la conoscenza della biologia dei tumori polmonari e di identificare alcuni dei meccanismi molecolari alla base della progressione di malattia nei pazienti in terapia con crizotinib. In alcuni casi sono state identificate mutazioni secondarie nel gene ALK che prevengono il legame del crizotinib al recettore o determinano l’inattivazione del farmaco stesso. Questo accade in circa il 30% dei pazienti. Sono stati osservati altri meccanismi molecolari di resistenza, come l’acquisizione di altrerazioni genetiche in altri geni, quali il gene Terapie per pazienti con mutazione EGFR o KRAS o KIT.

Almeno quattro inibitori di ALK di nuova generazione sono al momento in fase di sperimentazione e alcuni già approvati da FDA e EMA. Si tratta di farmaci orali, in grado di superare i meccanismi di resistenza che la malattia sviluppa in corso di terapia con crizotinib.

Quando tutti e quattro saranno disponibili per essere prescritti, la scelta di quale utilizzare dipenderà dal tipo di nuove alterazioni genetiche sviluppatesi in corso di terapia con crizotinib e identificate nel tumore. Grazie, infatti, alla ricerca scientifica, oggi conosciamo a quali alterazioni secondarie i nuovi farmaci rispondono meglio. Questo significa che diventa sempre più importante, non solo definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della diagnosi, ma anche dopo aver ricevuto una terapia con crizotinib. Gli sforzi, quindi, del team multidisciplinare, che ha preso in cura il paziente, devono essere quelli di eseguire una nuova biopsia della sede progrediente, per analizzarne di nuovo l’Identikit molecolare.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali del crizotinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Crizotinib.

 

Ceritinib - La terapia di seconda linea

Ceritinib è il secondo ALK inibitore, attualmente approvato in Italia, per il trattamento di seconda linea dei pazienti con traslocazione del gene ALK, e utilizzato quando la malattia non è più sensibile a crizotinib.

Si tratta di un farmaco orale disponibile in capsule rigide. Anche in questo caso la durata della terapia varia in base alla risposta al trattamento.

 

Le tappe dello sviluppo di ceritinib

Dopo una mediana di circa 10 mesi, l’efficacia del crizotinib diminuisce e, a causa dello sviluppo di meccanismi di resistenza, la malattia progredisce. Inoltre, sebbene sia stata documentata l’attività del crizotinib a livello cerebrale, con una percentuale di risposte obiettive intracraniche di circa il 18%, il crizotinib ha una scarsa penetrazione della barriera emato-encefalica e un alto tasso di recidive a livello cerebrale. Circa il 60% dei pazienti sviluppa malattia cerebrale in corso di trattamento con crizotinib.

Con l’obiettivo di superare tali meccanismi di resistenza e incrementare l’efficacia a livello cerebrale, sono stati disegnati e sviluppati gli inibitori di ALK di seconda e terza generazione. Tra questi ceritinib che, negli esperimenti condotti in linee cellulari, ha dimostrato essere 20 volte più efficace del crizotinib e di inibire la proliferazione cellulare in modelli animali di adenocarcinoma polmonare, con traslocazione del gene EML4-ALK, non più sensibili a crizotinib.

La dose raccomandata di ceritinib, definita dallo studio di fase 1/2, ASCEND-1, pubblicato solo nel marzo 2016 su Lancet, è di 750 mg al giorno. 255 pazienti, dal gennaio 2011 al luglio 2013 in 20 Centri Oncologici, in 11 paesi del mondo (inclusa l’Italia), hanno preso parte alla sperimentazione. Tra questi, il 66% dei pazienti arruolati era stato precedentemente sottoposto a terapia con crizotinib, mentre il 34% riceveva ceritinib come primo ALK inibitore. I risultati hanno dimostrato l’efficacia di ceritinib in entrambi i sottogruppi di pazienti, con una percentuale di risposte obiettive del 72% (con durata mediana di 17 mesi) in quelli non precedente sottoposti a trattamento con crizotinib e del 56% (con durata mediana di 8.3 mesi) in quelli in progressione a crizotinib. Questi risultati sono straordinari se pensiamo che in quest’ultimo gruppo, la probabilità di ottenere delle risposte obiettive è inferiore al 10%. 94 pazienti avevano metastasi cerebrali al momento dell’inizio della terapia con ceritinib, che ha determinato un controllo cerebrale di malattia in circa 80% dei casi.

Al fine di confermare questi risultati, è stato disegnato lo studio di fase 2, ASCEND-2, pubblicato solo 5 mesi dopo su Journal of Clinical Oncology. 140 pazienti, dal dicembre 2012 al settembre 2013, sono stati arruolati in 51 Centri di diverse Nazioni in Europa, Asia e America. Tutti erano in progressione a crizotinib e la maggior parte aveva ricevuto almeno 3 linee di terapie. Nonostante si trattava di pazienti sottoposti a plurime linee di trattamento, una riduzione dimensionale di malattia si è osservata nel 75% dei casi e la durata della risposta è stata di poco meno di 10 mesi. Si capisce l’efficacia di ceritinib soprattutto se consideriamo che più del 70% dei pazienti aveva localizzazioni cerebrali di malattia. Anche in questo studio è stato confermato un controllo cerebrale di malattia nel 74% dei casi.

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato disegnato lo studio di fase 3, ASCEND-5, pubblicato nel giugno 2017 su Lancet, con l’obiettivo di dimostrare la superiorità di ceritinib alla chemioterapia standard, nei pazienti in progressione a crizotinib. Infatti, affinché un nuovo trattamento diventi lo standard di cura approvato, deve esserne dimostrata la superiorità in efficacia rispetto allo standard terapeutico che, quando lo studio è iniziato, nel giugno 2013, era rappresentato dal docetaxel o il pemetrexed. 326 pazienti, arruolati in 99 Centri di 20 Paesi del mondo, sono stati randomizzati tra giugno 2013 e novembre 2015, tra la chemioterapia o il ceritinib. Ceritinib prolunga di 4 volte la sopravvivenza libera da progressione (6.7 mesi verso 1.6) rispetto alla chemioterapia e riduce il rischio di progressione di circa il 60%. Ceritinib si associa anche a una percentuale superiore di risposte obiettive (50% circa verso < 10%).

Questi risultati hanno determinato l’approvazione di ceritinib da parte dell’EMA e da luglio 2017 anche da parte di AIFA, consentendo ai pazienti di avere una alternativa terapeutica efficace, che impatta e prolunga la sopravvivenza.

Per conoscere gli effetti collaterali di ceritinib, vai alla pagina dedicata al Ceritinib

 

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