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Cos’è la traslocazione del gene EML4-ALK?

Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico, in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

La traslocazione del gene Alk (Anaplastic Lymphome Kinase – Chinasi del Linfoma Anaplastico) riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si tratta di un tumore maligno che colpisce soprattutto le persone tra i 45 e 50 anni di età. A differenza di altri tipi di tumore al polmone, il tumore ALK positivo si riscontra generalmente nei non fumatori.

Per scoprire se nello specifico caso il tumore al polmone è ALK positivo, bisogna ricercare la presenza di riarrangiamento del gene ALK sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

traslocazione gene EML4-ALK

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con traslocazione del gene EML4-ALK – Terapia di prima linea

Crizotinib è stato il primo inibitore di ALK ad essere registrato per il trattamento di questi pazienti. Attualmente, tre ulteriori opzioni terapeutiche sono disponibili in prima linea, alectinib, brigatinib e lorlatinib.

Le tappe dello sviluppo di alectinib

Alectinib è un inibitore di ALK di seconda generazione, cioè una versione più avanzata rispetto al primo farmaco di questa categoria, il crizotinib. Alectinib è stato sviluppato per superare i limiti del crizotinib e, soprattutto, per essere più efficace nel controllare le metastasi cerebrali.

I pazienti con traslocazione di ALK hanno infatti un rischio più alto di sviluppare metastasi cerebrali: questo accade in circa 3 pazienti su 10 già al momento della diagnosi, e in 6 su 10 durante il trattamento con crizotinib. Questo farmaco, purtroppo, non arriva in concentrazioni terapeutiche a livello cerebrale, perché non supera facilmente la “barriera” naturale che lo protegge (la barriera emato-encefalica). Alectinib, invece, è stato progettato proprio per superare questo ostacolo in modo più efficace.

Come è stata dimostrata la sua efficacia

Diversi studi clinici hanno confermato i benefici di alectinib, sia nei pazienti che non avevano ancora ricevuto altre terapie, sia in quelli il cui tumore era diventato resistente al crizotinib. In generale, alectinib ha mostrato di determinare delle riduzioni di malattia nella maggior parte dei pazienti trattati, incluse le localizzazioni cerebrali: in molti casi le metastasi cerebrali si sono ridotte o sono addirittura scomparse.

Il risultato più importante è arrivato dallo studio ALEX, uno studio clinico di fase III, che ha confrontato alectinib e crizotinib in pazienti che non avevano ancora ricevuto altre terapie. I risultati hanno mostrato che alectinib:

  • riduce il rischio che la malattia peggiori o che il paziente muoia di oltre il 50% rispetto al crizotinib;
  • mantiene la malattia sotto controllo per un tempo molto più lungo (in media circa 26 mesi, contro i 10 mesi del crizotinib);
  • riduce di oltre l’80% il rischio di sviluppare nuove metastasi cerebrali.

Grazie a questi risultati, il 31 luglio 2018 alectinib è stato approvato in Italia come terapia per i pazienti con tumore ALK positivo che non hanno ancora ricevuto altri trattamenti.

I risultati a lungo termine

Con un follow-up di 5 anni, i dati confermano che alectinib garantisce un controllo della malattia molto più duraturo rispetto al crizotinib (in media quasi 38 mesi contro 23 mesi). Anche nei pazienti con metastasi cerebrali al momento della diagnosi, il beneficio è stato netto: la malattia è rimasta sotto controllo per circa 25 mesi con alectinib, contro poco più di 7 mesi con crizotinib.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di alectinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Alectinib.

Le tappe dello sviluppo di Brigatinib

Brigatinib è un inibitore di ALK di seconda generazione.

I primi studi

L’efficacia di brigatinib è stata inizialmente valutata in uno studio di fase 1/2, in cui sono stati arruolati 137 pazienti, di cui 79 ALK positivi. Nei pazienti in progressione a crizotinib, brigatinib ha determinato una risposta obiettiva del 62%, mentre nei pazienti che non avevano ancora ricevuto terapie, è stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 100%. Tra gli effetti collaterali, è stata osservata una percentuale di polmoniti del 7%. 

Proprio per capire come ridurre questo rischio mantenendo l’efficacia del farmaco, è stato condotto un secondo studio (chiamato ALTA) su 222 pazienti già in progressione con crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati a due regimi di trattamento: un gruppo ha ricevuto la dose di 90 mg una volta al giorno e un altro quella di 90 mg per 7 giorni e poi 180 mg una volta al giorno. La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 45% nel primo gruppo e del 54% nel secondo gruppo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 9,2 mesi con 90 mg e 12,9 mesi con 180 mg. Per questo motivo, è stata scelta come strategia standard quella di iniziare con una dose più bassa nei primi 7 giorni per poi aumentarla, se il farmaco viene tollerato bene.

Il confronto con crizotinib nei pazienti naive

Con l’obiettivo di testare l’efficacia di brigatinib nei pazienti naive, è stato disegnato lo studio di fase 3, ALTA-1L, in cui brigatinib è stato confrontato con crizotinib in 275 pazienti. I risultati hanno mostrato che brigatinib:

  • è superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione (mantiene la malattia sotto controllo per un tempo significativamente più lungo rispetto al crizotinib);
  • è più efficace nel controllare le metastasi cerebrali (risposta nel 78% dei casi, contro il 29% con crizotinib).

La sopravvivenza globale è risultata sovrapponibile nei 2 bracci di trattamento (76% vs 74% a 2 anni) per brigatinib vs crizotinib. La ragione è probabilmente legata al fatto che i pazienti in trattamento con crizotinib, al momento della progressione, venivano sottoposti a terapia con brigatinib.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni di brigatinib riguardano soprattutto l’apparato gastrointestinale (come diarrea, nausea e vomito), generalmente di lieve entità. Possono verificarsi anche alterazioni di alcuni valori del sangue legati alla funzione di pancreas, fegato e muscoli, che però solitamente non causano sintomi evidenti nel paziente.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di brigatinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Brigatinib.

Lorlatinib: l’inibitore di terza generazione

Lorlatinib è un inibitore di ALK di terza generazione.

Lo studio CROWN

La sua efficacia è stata valutata nello studio di fase 3 CROWN, condotto su 296 pazienti con tumore ALK positivo che non avevano ancora ricevuto alcuna terapia. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in modo casuale: un gruppo ha ricevuto lorlatinib, l’altro crizotinib.

Lo studio è stato disegnato tenendo conto di alcune caratteristiche dei pazienti (origine etnica e presenza o meno di metastasi cerebrali), per garantire un confronto equilibrato tra i due gruppi. Circa un paziente su quattro (26%) presentava metastasi al sistema nervoso centrale già al momento dell’arruolamento.

Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità di lorlatinib rispetto a crizotinib in termini di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la progressione di malattia.

Obiettivi secondari dello studio erano la percentuale di risposte obiettive, la percentuale di risposte obiettive intracraniche, la durata della risposta e la percentuale di effetti collaterali.

I risultati

Dopo 5 anni di osservazione, i risultati hanno mostrato una netta superiorità di lorlatinib rispetto a crizotinib:

  • nei pazienti trattati con lorlatinib, la malattia era ancora sotto controllo nella maggior parte dei casi, tanto che non è stato possibile calcolare un tempo medio di progressione; nei pazienti trattati con crizotinib, invece, la malattia ha ripreso a progredire dopo circa 9 mesi;
  • lorlatinib si è dimostrato più efficace anche nel controllare le metastasi cerebrali, riducendo il rischio di progressione a livello cerebrale rispetto a crizotinib.

I risultati a lungo termine

I risultati a 7 anni dall’inizio del trattamento confermano l’efficacia di lorlatinib rispetto a crizotinib con una sopravvivenza libera da progressione mediana non ancora raggiunta. La PFS mediana risulta 10 volte superiore rispetto a quella del crizotinib.

I pazienti in terapia con lorlatinib e senza progressione di malattia hanno una probabilità del 79% probability di non avere una progressione di malattia dopo 7 anni di trattamento. 

Cosa significa per la scelta della terapia

Sulla base di questi risultati, lorlatinib rappresenta oggi una valida opzione terapeutica anche come prima terapia per i pazienti con tumore ALK positivo.

Alectinib e brigatinib (inibitori di ALK di seconda generazione) restano comunque scelte altrettanto valide. È importante sapere, infatti, che non esistono ancora studi che abbiano confrontato direttamente lorlatinib con questi farmaci: l’efficacia di ciascuno è stata dimostrata sempre nel confronto con crizotinib, ma non abbiamo dati che ci dicano quale, tra i farmaci di seconda e terza generazione, sia il più efficace in assoluto.

Per questo motivo, un approccio può essere quello di iniziare il trattamento con un inibitore di ALK di seconda generazione e riservare lorlatinib per un momento successivo, nel caso in cui la malattia dovesse progredire.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di lorlatinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Lorlatinib.

La terapia di seconda linea – dopo alectinib

In caso di progressione dopo alectinib, il trattamento standard di seconda linea è rappresentato da lorlatinib, un inibitore di ALK di terza generazione, sviluppato per superare i meccanismi di resistenza a crizotinib, ceritinib e alectinib e in grado di attraversare la barriera emato-encefalica risultando, quindi, efficace nei confronti delle localizzazioni cerebrali.

A differenza di quanto accaduto nello sviluppo clinico di crizotinib e alectinib, la cui efficacia è stata valutata in studi clinici di fase III di confronto con la chemioterapia, il lorlatinib è stato confrontato con il crizotinib in pazienti naive a precedenti trattamenti, ma non sono stati effettuati studi di confronto con la doppietta a base di platino.

Le evidenze di efficacia di lorlatinib in pazienti pretrattati derivano principalmente da studi di fase II e da programmi ad uso compassionevole aperti in vari paesi del mondo. 

In questo momento è in corso uno studio di fase IV, i cui risultati, se postivi, confermeranno l’indicazione ad utilizzare questo farmaco in pazienti in progressione ad alectinib.

Dai risultati di uno studio di fase II, il cui obiettivo principale era valutare la percentuale di risposte obiettive, e in cui sono stati arruolati 199 pazienti ALK positivi, precedentemente sottoposti a trattamento con crizotinib (n=27), crizotinib e chemioterapia (n=32), altro inibitore di ALK (n=28), 2 o 3 precedenti linee con inibitori di ALK (n=112), è stata registrata una percentuale di risposte obiettive di circa il 40% e una percentuale di risposte intracraniche di circa 87%.

Questi dati dimostrano l’efficacia di lorlatinib in pazienti pretrattati sottoposti a terapia con inibitori di ALK di prima e di seconda generazione, rappresentando quindi un’opzione terapeutica.

Questi risultati sono stati confermati in programmi ad uso nominale aperti in diversi paesi del mondo. 

Recentemente sono stati pubblicati i dati dell’esperienza francese. Tra il 2015 e il 2019 sono stati sottoposti a terapia con lorlatinib 208 pazienti. Di questi, 160 presentava anche localizzazioni cerebrali di malattia e 125 avevano un buon performance status. Si trattava di una popolazione pretrattata, di cui 162 con chemioterapia, 194 anche con crizotinib e 195 anche con inibitore di ALK di seconda generazione.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di circa 9.9 mesi, la sopravvivenza globale dall’inizio del trattamento con lorlatinib di 32.9 mesi, con una percentuale di risposte obiettive del 49% e di risposte obiettive intracraniche del 56%.

Per conoscere gli effetti collaterali di lorlatinib, vai alla pagina degli effetti collaterali di lorlatinib.

dr.ssa Chiara Lazzari Oncologo

Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)

dr.ssa Vanesa Gregorc Oncologo

Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)