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Cos’è la traslocazione del gene EML4-ALK?

Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico, in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

La traslocazione del gene Alk (Anaplastic Lymphome Kinase – Chinasi del Linfoma Anaplastico) riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si tratta di un tumore maligno che colpisce soprattutto le persone tra i 45 e 50 anni di età. A differenza di altri tipi di tumore al polmone, il tumore ALK positivo si riscontra generalmente nei non fumatori.

Per scoprire se nello specifico caso il tumore al polmone è ALK positivo, bisogna ricercare la presenza di riarrangiamento del gene ALK sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

traslocazione gene EML4-ALK

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con traslocazione del gene EML4-ALK – Terapia di prima linea

Crizotinib e Alectinib rappresentano le due opzioni terapeutiche, attualmente disponibili in Italia, per il trattamento di prima linea dei pazienti con traslocazione del gene EML4-ALK.

Le tappe dello sviluppo di crizotinib

La traslocazione del gene EML4-ALK è stata identificata per la prima volta nel 2007, in un paziente di 62 anni con diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Solo 4 anni dopo, nel novembre 2011, sulla base dei risultati di uno studio di Fase I, il crizotinib, riceveva l’approvazione da parte dell’Ente Regolatorio statunitense del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del polmone e traslocazione del gene ALK. Lo studio di Fase I, PROFILE 1001, aveva infatti dimostrato che crizotinib determina una percentuale di risposte obiettive (riduzione delle dimensioni del tumore) nel 60% dei pazienti e una mediana di sopravvivenza libera da progressione di quasi 10 mesi. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che i pazienti arruolati erano già stati sottoposti a plurime linee di terapie antitumorali e, pertanto, si trattava di pazienti con poche alternative terapeutiche.

Nel luglio 2012, sulla base dei risultati di uno studio di Fase III, PROFILE 1007, anche l’Agenzia Europea del Farmaco, EMA, ha autorizzato la messa in commercio di crizotinib per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione EML4-ALK, in progressione a una prima linea chemioterapica. Lo studio aveva confrontato l’efficacia di crizotinib con quella della chemioterapia di seconda linea (docetaxel o pemetrexed) in 347 pazienti precedentemente sottoposti a terapia di prima linea con doppietta a sali di platino. I risultati hanno dimostrato che crizotinib triplica la percentuale di risposte obiettive e raddoppia la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard. Sulla base di questi risultati, AIFA ha regolamentato l’utilizzo in Italia di crizotinib nel marzo 2015.

I risultati dello studio PROFILE 1014, disegnato per dimostrare il vantaggio di crizotinib anche nei confronti della terapia di prima linea a base di sali di platino, hanno consentito, nel novembre 2015, l’estensione all’utilizzo del crizotinib come terapia di prima linea da parte di EMA e nel marzo 2017 da parte di AIFA. Fino a tale data, infatti, crizotinib poteva essere prescritto solo dopo il fallimento di una prima linea chemioterapica e l’approccio terapeutico era rappresentato dalla chemioterapia con sali di platino (Cisplatino o Carboplatino), in associazione al pemetrexed. Lo studio PROFILE 1014 ha dimostrato che anche in prima linea, crizotinib, ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive e aumentare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione.

A Marzo 2017, l’Ente Regolatorio Italiano del Farmaco AIFA ha esteso l’indicazione all’utilizzo di crizotinib per il trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione del gene EML4-ALK.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali del crizotinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Crizotinib.

Le tappe dello sviluppo di alectinib

Alectinib è un inibitore di ALK di seconda generazione, inizialmente sviluppato con l’obiettivo di superare i meccanismi di resistenza al crizotinib e con una migliore capacità di penetrazione della barriera emato-encefalica, aumentando l’efficacia del controllo delle localizzazioni cerebrali. I pazienti ALK positivi, infatti, hanno un rischio elevato di sviluppare metastasi cerebrali, che si osservano in circa il 30% dei casi al momento della diagnosi e nel 60% dei pazienti in corso di trattamento con crizotinib. Il crizotinib non raggiunge concentrazioni adeguate a livello della barriera ematoencefalica e, pertanto, questo può determinare un controllo poco efficace delle localizzazioni cerebrali.

Le prime evidenze dell’efficacia di alectinib derivano dai risultati di uno studio di fase I, lo studio AF-001JP, condotto in Giappone in 70 pazientiALK positivi, non trattati in precedenza con il crizotinib. Alectinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 93.5%, con una sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi dell’83%. In parallelo, uno studio di fase I/II, AF-002JG, condotto negli Stati Uniti, in 47 pazienti ALK positivi, ma in progressione a crizotinib, ha dimostrato che alectinib si associa ad una percentuale di risposte obiettive del 55%. Tra i pazienti arruolati, 21 avevano metastasi cerebrali. Tra questi, 6 hanno avuto una risposta cerebrale completa, 5 una risposta cerebrale parziale e 8 una stabilità di malattia.

Questi risultati e i dati positivi osservati in 2 studi di fase II, NP28673 e NP28761, condotti in pazienti ALK positivi in progressione a crizotinib, hanno portato al disegno dello studio ALEX, uno studio di fase 3, che ha confrontato l’efficacia di crizotinib con alectinib in 303 pazientinaive a precedenti trattamenti. Alectinib ha determinato una riduzione del 53% del rischio di progressione o morte rispetto al crizotinib, determinando una progressione libera da malattia di quasi 26 mesi rispetto ai 10 mesi di crizotinib. Inoltre, alectinib ha portato ad una riduzione del rischio di sviluppare metastasi cerebrali dell’84%.

Sulla base di questi straordinari risultati, il 31 luglio 2018 alectinib è stato approvato in Italia per il trattamento dei pazienti ALK positivi, naive a precedenti terapie, diventando una nuova opzione terapeutica.

Recentemente sono stati pubblicati i dati aggiornati dello studio ALEX dopo 5 anni di follow up. La sopravvivenza libera da progressione con alectinib è risultata di 37.8 mesi rispetto a quella di 23 mesi con crizotinib. Nei pazienti con localizzazioni cerebrali, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 25.4 mesi con alectinib rispetto a 7.4 mesi con crizotinib.

Nonostante il follow up a 5 anni, i dati della sopravvivenza restano ancora non conclusivi perché una bassa percentuale di pazienti in terapia con alectinib è al momento deceduta. La percentuale di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a terapia con alectinib è risultata del 62.5%, mentre quella dei pazienti sottoposti a crizotinib del 45.5%.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di alectinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Alectinib.

La terapia di seconda linea – dopo crizotinib

Quando il crizotinib, somministrato in prima linea, perde la sua efficacia, al momento ci sono due opzioni terapeutiche in Italia, il trattamento con ceritinib o con alectinib.

Le tappe dello sviluppo di ceritinib

Ceritinib è un ALK inibitore di seconda generazione, attualmente approvato in Italia, per il trattamento di seconda linea dei pazienti con traslocazione del gene ALK, e utilizzato quando la malattia non è più sensibile a crizotinib.

Nello studio di fase 1/2, ASCEND-1, pubblicato nel marzo 2016 su Lancet, sono stati arruolati 255 pazienti. Tra questi, il 66% era stato precedentemente sottoposto a terapia con crizotinib, mentre il 34% riceveva ceritinib come primo ALK inibitore. Ceritinib ha dimostrato di essere efficace in entrambi i sottogruppi di pazienti, con una percentuale di risposte obiettive del 72% e una durata mediana di 17 mesi in quelli non precedente sottoposti a trattamento con crizotinib e del 56% con durata mediana di 8.3 mesi in quelli in progressione a crizotinib. Questi risultati sono straordinari se pensiamo che in quest’ultimo gruppo, la probabilità di ottenere delle risposte obiettive è inferiore al 10%. Ceritinib si è anche associato ad un controllo delle localizzazioni cerebralidi malattia in circa 80% dei casi.

Al fine di confermare questi risultati, è stato disegnato lo studio di fase 2, ASCEND-2, pubblicato solo 5 mesi dopo su Journal of Clinical Oncology. 140 pazienti, dal dicembre 2012 al settembre 2013, sono stati arruolati in 51 Centri di diverse Nazioni in Europa, Asia e America. Tutti erano in progressione a crizotinib e la maggior parte aveva ricevuto almeno 3 linee di terapie. Nonostante si trattava di pazienti sottoposti a plurime linee di trattamento, una riduzione dimensionale di malattia si è osservata nel 75% dei casi e la durata della risposta è stata di poco meno di 10 mesi. Si capisce l’efficacia di ceritinib soprattutto se consideriamo che più del 70% dei pazienti aveva localizzazioni cerebrali di malattia. Anche in questo studio è stato confermato un controllo cerebrale di malattia nel 74% dei casi.

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato disegnato lo studio di fase 3, ASCEND-5, pubblicato nel giugno 2017 su Lancet, con l’obiettivo di dimostrare la superiorità di ceritinib alla chemioterapia standard, nei pazienti in progressione a crizotinib. Infatti, affinché un nuovo trattamento diventi lo standard di cura approvato, deve esserne dimostrata la superiorità in efficacia rispetto allo standard terapeutico che, quando lo studio è iniziato, nel giugno 2013, era rappresentato dal docetaxel o il pemetrexed. 326 pazienti, arruolati in 99 Centri di 20 Paesi del mondo, sono stati randomizzati tra giugno 2013 e novembre 2015, tra la chemioterapia o il ceritinib. Ceritinib prolunga di 4 volte la sopravvivenza libera da progressione (6.7 mesi verso 1.6) rispetto alla chemioterapia, riduce il rischio di progressione di circa il 60% e determina una percentuale superiore di risposte obiettive (50% circa verso < 10%).

Questi risultati hanno portato all’approvazione di ceritinib a luglio 2017 da parte di AIFA, consentendo ai pazienti di avere una alternativa terapeutica efficace, che impatta e prolunga la sopravvivenza.

Per conoscere gli effetti collaterali di ceritinib, vai alla pagina dedicata al Ceritinib.

La terapia di seconda linea – dopo alectinib

In caso di progressione dopo alectinib, al momento in Italia non ci sono ulteriori trattamenti approvati con il servizio sanitario nazionale. Tuttavia è possibile richiedere l’accesso all’utilizzo di due ALK inibitori, non ancora registrati, lorlatinib, un inibitore di ALK di terza generazione, sviluppato per superare i meccanismi di resistenza a crizotinib, ceritinib e alectinib e in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, o brigatinib, un inibitore di ALK di seconda generazione, che potrebbe essere efficace anche dopo terapia con ceritinib o alectinib.

Infine, da pochi mesi, i pazienti ALK positivi, in progressione a terapia con ALK inibitori, possono accedere ad un terzo programma ad uso nominale, attivo presso il nostro Paese che prevede una terapia di combinazione con chemioterapia con carboplatino+paclitaxel, un farmaco antivascolare, il bevacizumab e un inibitore di PD-L1, atezolizumab, come dimostrato dallo studio IMpower 150.

Brigatinib, una nuova opzione terapeutica

Brigatinib è un inibitore di ALK di seconda generazione che ha dimostrato un’attività clinica promettente.

La sua efficacia è stata inizialmente valutata in uno studio di fase 1/2, in cui sono stati arruolati 137 pazienti,di cui 79 ALK positivi. La dose di 180 mg è stata quella raccomandata per la fase 2. Nei pazienti in progressione a crizotinib, brigatinib ha determinato una risposta obiettivadel 62%, mentre nei pazienti naive, è stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 100%. Tra gli eventi avversi, è stata osservata una percentuale di polmoniti del 7%. In considerazione dell’elevata percentuale di polmoniti, al fine di testare la tollerabilità e l’efficacia di due dosi di brigatinib, è stato disegnato lo studio di fase 2 ALTA,che ha arruolato 222 pazienti in progressionea crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati a due regimi di trattamento: un gruppo ha ricevuto la dose di 90 mg una volta al giorno e un altro quella di 90 mg per 7 giorni e poi 180 mg una volta al giorno.La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 45% nel primo gruppo e del 54% nel secondo gruppo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 9,2 mesi con 90 mg e 12,9 mesi con 180 mg. Sulla base di questi risultati, per lo sviluppo successivo di brigatinib è stata scelta la dose di 90 mg per i primi 7 giorni di trattamento e, in assenza di effetti collaterali, la dose viene incrementata a 180 mg.

Con l’obiettivo di testare l’efficacia di brigatinib nei pazienti naive, è stato disegnato lo studio di fase 3, ALTA-1L, in cui brigatinib è stato confrontato con crizotinib in 275 pazienti. I risultati dimostrano la superiorità di brigatinib in termini di sopravvivenza libera da progressione (non raggiunta nei pazienti in trattamento con brigatinib e di 9.8 mesi in quelli randomizzati nel braccio di crizotinib). Brigatinib ha dimostrato anche una percentuale superiore di risposte a livello cerebrale (78% verso 29%).

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dr.ssa Chiara Lazzari
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