Terapie per pazienti ALK positivi

 

Cos'è la traslocazione del gene EML4-ALK?

Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico, in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

La traslocazione del gene Alk (Anaplastic Lymphome Kinase - Chinasi del Linfoma Anaplastico) riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si tratta di un tumore maligno che colpisce soprattutto le persone tra i 45 e 50 anni di età. A differenza di altri tipi di tumore al polmone, il tumore ALK positivo si riscontra generalmente nei non fumatori.

Per scoprire se nello specifico caso il tumore al polmone è ALK positivo, bisogna ricercare la presenza di riarrangiamento del gene ALK sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

La traslocazione del gene EML4-ALK: la biologia

 

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con traslocazione del gene EML4-ALK - Terapia di prima linea

Il Crizotinib è il trattamento standard per la terapia di prima linea dei pazienti con traslocazione del gene EML4-ALK. È un farmaco orale, disponibile in capsule rigide. La durata della terapia varia in base alla risposta al trattamento.

 

Le tappe dello sviluppo di crizotinib

La traslocazione del gene EML4-ALK è stata identificata per la prima volta nel 2007, isolandolo dal DNA di un paziente di 62 anni con diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Solo 4 anni dopo, nel novembre 2011, sulla base dei risultati di uno studio di Fase I, il crizotinib, riceveva l’approvazione da parte dell’Ente Regolatorio statunitense del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del polmone e traslocazione del gene ALK. Lo studio di Fase I, PROFILE 1001, aveva infatti dimostrato che crizotinib determina una percentuale di riduzione del tumore nel 60% dei pazienti e una mediana di sopravvivenza libera da progressione di quasi 10 mesi. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che i pazienti arruolati erano già stati sottoposti a plurime linee di terapie antitumorali e, pertanto, si trattava di pazienti con poche alternative terapeutiche.

Nel luglio 2012, anche l’Agenzia Europea del Farmaco, EMA, ha autorizzato la messa in commercio di crizotinib per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione EML4-ALK, in progressione a una prima linea chemioterapica, sulla base dei risultati positivi di uno studio di Fase III, PROFILE 1007. Lo studio aveva confrontato l’efficacia di crizotinib con quella della chemioterapia di seconda linea (docetaxel o pemetrexed) in 347 pazienti precedentemente sottoposti a terapia di prima linea con doppietta a sali di platino. I risultati dimostrano che crizotinib triplica la percentuale di risposte obiettive e raddoppia la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard. AIFA ha regolamentato l’utilizzo in Italia di crizotinib nel marzo 2015.

I risultati dello studio PROFILE 1014, disegnato per dimostrare il vantaggio di crizotinib anche nei confronti della terapia di prima linea a base di sali di platino, hanno consentito, nel novembre 2015, l’estensione all’utilizzo del crizotinib come terapia di prima linea da parte di EMA e nel marzo 2017 da parte di AIFA. Anche in prima linea, crizotinib, ha dimostrato raddoppiare la percentuale di risposte obiettive e aumentare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione.

A Marzo 2017, l’Ente Regolatorio Italiano del Farmaco AIFA ha esteso l’indicazione all’utilizzo di crizotinib per il trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione del gene EML4-ALK. Fino a tale data, infatti, crizotinib poteva essere prescritto solo dopo il fallimento di una prima linea chemioterapica e l’approccio terapeutico era rappresentato dalla chemioterapia con sali di platino (Cisplatino o Carboplatino), in associazione al pemetrexed.

 

Cosa si fa quando crizotinib non funziona più

Farmaci antitumoraliIn caso di progressione di malattia, in corso di terapia con crizotinib, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con crizotinib e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento radioterapico. Nel caso, invece, in cui la progressione di malattia fosse multifocale, si dovrà cambiare il trattamento farmacologico.

Gli avanzamenti tecnologici degli ultimi dieci hanno consentito di migliorare la conoscenza della biologia dei tumori polmonari e di identificare alcuni dei meccanismi molecolari alla base della progressione di malattia nei pazienti in terapia con crizotinib. In alcuni casi sono state identificate mutazioni secondarie nel gene ALK che prevengono il legame del crizotinib al recettore o determinano l’inattivazione del farmaco stesso. Questo accade in circa il 30% dei pazienti. Sono stati osservati altri meccanismi molecolari di resistenza, come l’acquisizione di altrerazioni genetiche in altri geni, quali il gene Terapie per pazienti con mutazione EGFR o KRAS o KIT.

Almeno quattro inibitori di ALK di nuova generazione sono al momento in fase di sperimentazione e alcuni già approvati da FDA e EMA. Si tratta di farmaci orali, in grado di superare i meccanismi di resistenza che la malattia sviluppa in corso di terapia con crizotinib.

Quando tutti e quattro saranno disponibili per essere prescritti, la scelta di quale utilizzare dipenderà dal tipo di nuove alterazioni genetiche sviluppatesi in corso di terapia con crizotinib e identificate nel tumore. Grazie, infatti, alla ricerca scientifica, oggi conosciamo a quali alterazioni secondarie i nuovi farmaci rispondono meglio. Questo significa che diventa sempre più importante, non solo definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della diagnosi, ma anche dopo aver ricevuto una terapia con crizotinib. Gli sforzi, quindi, del team multidisciplinare, che ha preso in cura il paziente, devono essere quelli di eseguire una nuova biopsia della sede progrediente, per analizzarne di nuovo l’Identikit molecolare.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali del crizotinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Crizotinib.

 

Ceritinib - La terapia di seconda linea

Ceritinib è il secondo ALK inibitore, attualmente approvato in Italia, per il trattamento di seconda linea dei pazienti con traslocazione del gene ALK, e utilizzato quando la malattia non è più sensibile a crizotinib.

Si tratta di un farmaco orale disponibile in capsule rigide. Anche in questo caso la durata della terapia varia in base alla risposta al trattamento.

 

Le tappe dello sviluppo di ceritinib

Dopo una mediana di circa 10 mesi, l’efficacia del crizotinib diminuisce e, a causa dello sviluppo di meccanismi di resistenza, la malattia progredisce. Inoltre, sebbene sia stata documentata l’attività del crizotinib a livello cerebrale, con una percentuale di risposte obiettive intracraniche di circa il 18%, il crizotinib ha una scarsa penetrazione della barriera emato-encefalica e un alto tasso di recidive a livello cerebrale. Circa il 60% dei pazienti sviluppa malattia cerebrale in corso di trattamento con crizotinib.

Con l’obiettivo di superare tali meccanismi di resistenza e incrementare l’efficacia a livello cerebrale, sono stati disegnati e sviluppati gli inibitori di ALK di seconda e terza generazione. Tra questi ceritinib che, negli esperimenti condotti in linee cellulari, ha dimostrato essere 20 volte più efficace del crizotinib e di inibire la proliferazione cellulare in modelli animali di adenocarcinoma polmonare, con traslocazione del gene EML4-ALK, non più sensibili a crizotinib.

La dose raccomandata di ceritinib, definita dallo studio di fase 1/2, ASCEND-1, pubblicato solo nel marzo 2016 su Lancet, è di 750 mg al giorno. 255 pazienti, dal gennaio 2011 al luglio 2013 in 20 Centri Oncologici, in 11 paesi del mondo (inclusa l’Italia), hanno preso parte alla sperimentazione. Tra questi, il 66% dei pazienti arruolati era stato precedentemente sottoposto a terapia con crizotinib, mentre il 34% riceveva ceritinib come primo ALK inibitore. I risultati hanno dimostrato l’efficacia di ceritinib in entrambi i sottogruppi di pazienti, con una percentuale di risposte obiettive del 72% (con durata mediana di 17 mesi) in quelli non precedente sottoposti a trattamento con crizotinib e del 56% (con durata mediana di 8.3 mesi) in quelli in progressione a crizotinib. Questi risultati sono straordinari se pensiamo che in quest’ultimo gruppo, la probabilità di ottenere delle risposte obiettive è inferiore al 10%. 94 pazienti avevano metastasi cerebrali al momento dell’inizio della terapia con ceritinib, che ha determinato un controllo cerebrale di malattia in circa 80% dei casi.

Al fine di confermare questi risultati, è stato disegnato lo studio di fase 2, ASCEND-2, pubblicato solo 5 mesi dopo su Journal of Clinical Oncology. 140 pazienti, dal dicembre 2012 al settembre 2013, sono stati arruolati in 51 Centri di diverse Nazioni in Europa, Asia e America. Tutti erano in progressione a crizotinib e la maggior parte aveva ricevuto almeno 3 linee di terapie. Nonostante si trattava di pazienti sottoposti a plurime linee di trattamento, una riduzione dimensionale di malattia si è osservata nel 75% dei casi e la durata della risposta è stata di poco meno di 10 mesi. Si capisce l’efficacia di ceritinib soprattutto se consideriamo che più del 70% dei pazienti aveva localizzazioni cerebrali di malattia. Anche in questo studio è stato confermato un controllo cerebrale di malattia nel 74% dei casi.

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato disegnato lo studio di fase 3, ASCEND-5, pubblicato nel giugno 2017 su Lancet, con l’obiettivo di dimostrare la superiorità di ceritinib alla chemioterapia standard, nei pazienti in progressione a crizotinib. Infatti, affinché un nuovo trattamento diventi lo standard di cura approvato, deve esserne dimostrata la superiorità in efficacia rispetto allo standard terapeutico che, quando lo studio è iniziato, nel giugno 2013, era rappresentato dal docetaxel o il pemetrexed. 326 pazienti, arruolati in 99 Centri di 20 Paesi del mondo, sono stati randomizzati tra giugno 2013 e novembre 2015, tra la chemioterapia o il ceritinib. Ceritinib prolunga di 4 volte la sopravvivenza libera da progressione (6.7 mesi verso 1.6) rispetto alla chemioterapia e riduce il rischio di progressione di circa il 60%. Ceritinib si associa anche a una percentuale superiore di risposte obiettive (50% circa verso < 10%).

Questi risultati hanno determinato l’approvazione di ceritinib da parte dell’EMA e da luglio 2017 anche da parte di AIFA, consentendo ai pazienti di avere una alternativa terapeutica efficace, che impatta e prolunga la sopravvivenza.

Per conoscere gli effetti collaterali di ceritinib, vai alla pagina dedicata al Ceritinib

 

News

- Studio ALEX: una nuova generazione di farmaci per la terapia dei pazienti ALK positivi

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