Terapia dei pazienti con traslocazione del gene RET

Il gene RET (Rearranged during Transfection) codifica per un recettore tirosino chinasico trans membrana.

Mutazione, riarrangiamento o trasolacazione del gene RET

Alterazioni del gene RET sono state osservate in diverse neoplasie solide. In alcuni casi si tratta di mutazioni del gene RET, in altri casi invece si tratta di un riarrangiamento o traslocazione.

Quando, in conseguenza di eventi casuali, avviene una rottura in una porzione del gene RET (quella contente il dominio tirosino-chinasico) che si fonde a un secondo gene, il risultato è la formazione di un gene di fusione con attività oncogenica e in grado di portare alla formazione di un tumore.

Ad oggi sono state descritte almeno 12 varianti differenti, le più comuni delle quali sono la traslocazione che accade con il gene KIF5B (70%-90%) e quella con il gene CCDC6 (10–25% dei casi).

Le traslocazioni del gene RET si osservano in circa il 2% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, soprattutto nel sottogruppo con diagnosi di adenocarcinoma e non fumatori.

Inibitori di RET

I primi inibitori di RET ad aver ricevuto l’autorizzazione da parte dell’ente regolatorio del farmaco americano FDA ed europeo EMA sono selpercatinib e praseltinib.

In Italia è attivo un programma ad uso nominale per entrambi i farmaci che consente quindi ai pazienti di avere accesso alla terapia.

Sono in corso in questo momento gli studi di fase III di confronto di selpercatinib o praseltinib con la combinazione di chemioterapia a base di platino e immunoterapia o chemioterapia a base di platino in pazienti naive a precedenti trattamenti.

Selpercatinib

Selpercatinib (LOXO-292) è un inibitore orale del gene RET, la cui efficacia è stata valutata nello studio clinico di fase I-II LIBRETTO-001, in cui sono stati arruolati pazienti in progressione a chemioterapia a base di platino.

La dose raccomandata del farmaco è stata di 160 mg due volte al giorno.

Un successivo studio di fase II ha valutato l’efficacia di selpercatinib in 105 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione del gene RET in progressione a precedenti trattamenti. Sebbene la maggior parte dei pazienti fosse stata sottoposta a 3 linee di terapia, è stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 64%, con una durata mediana della risposta di 17.5 mesi.

Le risposte sono state osservate indipendentemente dal partner di fusione del gene RET.

Inoltre, 11 dei pazienti arruolati presentavano localizzazioni cerebrali di malattia. Selpercatinib ha dimostrato essere efficace anche a livello cerebrale con una risposta intracranica osservata in 10 casi.

Pralsetinib

Pralsetinib (BLU-667) è un farmaco orale che inibisce RET.

L’efficacia di praseltinib è stata valutata nello studio di fase I/II ARROW, condotto in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule positivo alla fusione di RET.

I primi risultati sono stati presentati nel 2019 al Congresso ASCO e riguardavano i dati di 79 pazienti, la maggior parte dei quali sottoposti ad almeno 2 linee di terapie precedenti. Nel 39% dei casi erano presenti anche localizzazioni cerebrali. La percentuale di risposte obiettive è stata del 56%.

Un update dei risultati è stato presentato nel 2020 su una popolazione di 116 pazienti, in cui è stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 65%.

Dati in 75 pazienti naïve al trattamento hanno dimostrato una percentuale di risposta obiettiva pari al 72%.