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Dati di letteratura indicano che in circa il 5%-14% dei pazienti, portatori di mutazione del gene EGFR, avviene una trasformazione dell’istologia a microcitoma al momento della progressione dopo terapia con inibitori orali di EGFR (EGFR-TKIs).

Le basi biologiche di come e quando questa trasformazione avvenga non sono ancora chiare. Una delle ipotesi è che il microcitoma derivi dall’adenocarcinoma, in quanto in entrambi i casi si ha la persistenza della mutazione del gene EGFR. Una seconda ipotesi è che l’eterogeneità della malattia dia origine alla co-presenza di entrambe le istologie e che la componente di microcitoma emerga sotto la pressione selettiva indotta dal trattamento con i farmaci a bersaglio molecolare.

Recentemente, sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology i risultati di uno studio in cui si è analizzato il tessuto di biopsie seriali, effettuate su 21 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del polmone e mutazione del gene EGFR, in cui l’istologia era virata a microcitoma dopo trattamento con EGFR-TKIs.

Attualmente l’ipotesi è che i cloni di microcitoma si sviluppano molto precocemente nella storia naturale della malattia, ma appaiono clinicamente solo in fase tardiva.

La presenza di inattivazione dei geni RB1 e TP53 nei cloni di adenocarcinoma nella fase iniziale della malattia aumenta il rischio di trasformazione a microcitoma di 43 volte. Purtroppo non sempre è possibile identificare tali alterazioni molecolari. Nei pazienti con shift a microcitoma è stata osservata anche la presenza di ipermutazioni indotte da APOBEC, una famiglia di citidine deaminasi, coinvolte nell’editing del mRNA e responsabili dell’evoluzione clonale delle neoplasie.

Questi risultati devono però essere confermati su un numero maggiore di pazienti. L’identificazione di marcatori molecolari predittivi di trasformazione a microcitoma consentirà di stratificare i pazienti a più alto rischio e per i quali si potranno adattare strategie di terapia e follow up differenti rispetto a coloro in cui questo rischio è basso. Inoltre, la conoscenza dei meccanismi biologici responsabili della trasformazione a microcitoma potrà consentire la valutazione di strategie terapeutiche di combinazione tra EGFR-TKIs e farmaci capaci di inibire tali meccanismi.

Lee JK, Lee J, Kim S, Kim S, Youk J, Park S, An Y, Keam B, Kim DW, Heo DS, Kim YT, Kim JS, Kim SH, Lee JS, Lee SH, Park K, Ku JL, Jeon YK, Chung DH, Park PJ, Kim J, Kim TM, Ju YS

dr.ssa Chiara Lazzari