Dal 7 febbraio 2017, finalmente anche in Italia è disponibile osimertinib, un farmaco orale che ha rivoluzionato la strategia terapeutica dei pazienti con adenocarcinoma polmonare e mutazione del gene EGFR.

Gefitinib, Erlotinib e Afatinib rappresentano lo standard terapeutico nei pazienti con nuova diagnosi di adenocarcinoma polmonare EGFR mutato (vedi terapia dei pazienti con mutazione del gene EGFR). Tuttavia, nonostante la loro efficacia, dopo una mediana di circa 9-12 mesi, la loro azione si riduce e i pazienti sviluppano una progressione di malattia. Grazie alla ricerca scientifica, oggi conosciamo i meccanismi molecolari responsabili della perdita di efficacia di questa categoria di farmaci.

Tra questi, circa il 50% dei pazienti sviluppa una seconda mutazione a carico del gene EGFR, la mutazione T790M, che previene il legame di gefitinib, erlotinib o afatinib al recettore EGFR che, pertanto, prosegue la sua azione di stimolo della crescita sulle cellule tumorali.

Osimertinib è un farmaco orale disegnato per inibire le cellule tumorali con mutazione T790M. Al tempo stesso, si lega con poca affinità alle cellule esprimenti la forma non mutata del recettore, presente fisiologicamente in diversi tessuti del nostro corpo. Questo consente un’azione efficace contro la malattia, lo sviluppo di pochi effetti collaterali e il mantenimento di una buona qualità di vita per il paziente.

Le tappe dello sviluppo di osimertinib

È straordinaria la rapidità con cui osimertinib è stato sviluppato e approvato dagli Enti Regolatori, considerando che lo studio di fase I, in cui il farmaco è stato testato per la prima volta nell’uomo, è stato pubblicato solo nell’aprile 2015. Dopo i primi 31 pazienti arruolati, in cui è stata stabilita la dose di farmaco da utilizzare nell’uomo, osimertinib è stato somministrato ad ulteriori 222 pazienti con adenocarcinoma polmonare e mutazione del gene EGFR, in progressione a gefitinib, erlotinib o afatinib. Non tutti i pazienti arruolati avevano sviluppato, al momento della progressione da inibitori di prima generazione, la mutazione T790M. Tuttavia, l’efficacia di osimertinib è risultata nettamente maggiore in questo sottogruppo (il triplo in termini di riduzione dimensionale di malattia).

Ecco perché lo studio di fase II, AURA 2, che ha riconfermato l’efficacia di osimertinib, è stato condotto solo nei pazienti per i quali, al momento della progressione radiologica, era stata identificata la presenza della mutazione T790M.

Grazie, infine, ai risultati dello studio di fase III, AURA3, in cui hanno partecipato 419 pazienti seguiti in diversi Paesi del Mondo, che ha confrontato osimertinib con lo standard terapeutico, rappresentato dalla chemioterapia a base di platino, generalmente utilizzato nei pazienti in progressione a gefitinib, erlotinib o afatinib, osimertinib è stato approvato in Italia. Osimertinib raddoppia la probabilità di ridurre le dimensioni della malattia (71% contro 31%), triplica la sopravvivenza libera da progressione e dimezza la frequenza degli effetti collaterali.

Come commentato dalla Dott.ssa Frances Shepherd, responsabile del Princess Margaret di Toronto: “non è così frequente sviluppare un farmaco che abbia il doppio dell’efficacia e la metà degli effetti collaterali rispetto allo standard”.

Oggi è pertanto mandatorio eseguire una rebiopsia al momento di una eventuale progressione di malattia o, nei casi in cui l’esecuzione di una nuova biopsia fosse controindicata o non fattibile, è obbligatorio valutare la presenza della mutazione T790M su DNA circolante, estratto da un semplice prelievo di sangue.

Sulla base dei risultati degli studi in corso, FLAURA, che confronta osimertinib con gefitinib in pazienti che non hanno mai ricevuto trattamenti di I linea e ADAURA, che sta esplorando l’efficacia di osimertinib nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, in futuro le indicazioni sull’utilizzo di osimertinib potranno essere ulteriormente modificate.

Per conoscere il modo di somministrazione di osimertinib e gli effetti collaterali, vai alla pagina Osimertinib.

dr.ssa Chiara Lazzari