Testo aggiornato al 18 agosto 2022
Se hai un tumore del polmone, oltre a conoscere l’istologia, devi chiedere al tuo oncologo se il tumore è positivo per alterazione del gene EGFR o ALK o ROS1 o PDL-1 o BRAF o RET o NTRK o KRAS o HER2 o MET per ricevere le cure ottimali.
– dr.ssa Vanesa Gregorc –
- Test genomico per una terapia personalizzata
- Mutazione del gene EGFR
- Traslocazione del gene EML4-ALK
- Traslocazione del gene ROS1
- Mutazione V600E del gene BRAF
- Traslocazione del gene RET
- Traslocazione del gene NTRK
- Mutazione del gene KRAS
- PD-L1
- Su quale materiale si eseguono i test molecolari?
Test genomico per una terapia personalizzata
a cura del dr. Umberto Malapelle
Grazie alle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, che hanno reso possibile sequenziare in un tempo breve interi genomi e/o trascrittomi, è ora chiaro che il tumore al polmone è una patologia eterogenea dal punto di vista molecolare con delle differenze biologiche significative in relazione all’abitudine al fumo, sia in termini quantitativi, sia in termini qualitativi. Infatti, nei pazienti fumatori si osserva una maggiore frequenza di mutazioni geniche, che sono differenti da quelle osservate nei pazienti non fumatori.
In particolare, per i tumori del polmone non a piccole cellule, la scoperta di alcune alterazioni geniche ha consentito lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate.
Per valutare la possibilità di applicare la medicina personalizzata (o medicina di precisione) su un paziente con tumore al polmone, può essere utile ricorrere all’uso di test genomici in grado di riconoscere le alterazioni del DNA clinicamente rilevanti.
FoundationOne®CDx è un test genomico certificato, sviluppato da Foundation Medicine® per i tumori solidi, che consente di eseguire una valutazione estesa del profilo tumorale, utilizzando la tecnica Next Generation Sequencing (NGS) basata su Hybrid Capture.
A partire da un piccolo campione di tessuto prelevato tramite biopsia, FoundationOne®CDx analizza contemporaneamente fino a 324 geni correlati al tumore per rilevare:
- le quattro principali classi di alterazioni genomiche (sostituzioni di basi, inserzioni e delezioni, alterazione del numero di copie, riarrangiamenti),
- i biomarcatori di instabilità dei microsatelliti (MSI) e il carico mutazionale del tumore (TMB). In alcuni casi specifici, la presenza di tali marcatori potrebbe identificare i pazienti che traggono maggior beneficio dall’immunoterapia.
Il servizio diagnostico di Foundation Medicine®, oltre a tracciare un profilo del tumore, segnala le terapie più adatte al tipo di alterazione rilevata con il test, indicando non solo i farmaci già in commercio, ma anche quelli in fase di sviluppo oppure eventuali studi clinici nei quali il paziente potrebbe essere arruolabile. Tutte queste informazioni, riportate in un report dettagliato, supportano lo Specialista nella valutazione delle terapie mirate per ciascun tumore e offrono al paziente più opportunità di cura.
Alleanza Contro il Cancro (ACC), in collaborazione con il Ministero della Salute, sta implementando l’applicazione di metodiche di ampia profilazione molecolare in tutti nuovi casi di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio localmente avanzato o metastatico afferenti ai 20 Istituti appartenenti ad ACC.
Quali sono i marcatori molecolari che devono essere ricercati al momento della diagnosi in un paziente con un tumore polmonare non a piccole cellule metastatico per definire la strategia terapeutica?
Mutazione del gene EGFR
Eventi casuali possono determinare mutazioni a carico degli aminoacidi che codificano per la proteina del gene EGFR. Il gene EGFR da origine ad una proteina che agisce da fattore di crescita. Generalmente le mutazioni si sviluppano a carico dell’esone 19 o dell’esone 21 del gene. Entrambi sono localizzati nel cosiddetto dominio tirosino chinasico, vale a dire quella porzione del gene EGFR che attiva il segnale di trasduzione intracellulare. I cambiamenti aminoacidici rendono questa porzione del gene costituzionalmente attiva. La conseguenza è, quindi, una cellula in continua proliferazione e crescita.
Le mutazioni del gene EGFR si riscontrano in circa il 20% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, soprattutto in coloro con una diagnosi di adenocarcinoma, di sesso femminile e che non hanno una storia di tabagismo.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti con mutazione EGFR
Traslocazione del gene EML4-ALK:
È il risultato della fusione di 2 geni, una parte del gene EML4 con una parte del gene ALK. A causa di eventi casuali, la porzione N-terminale del gene EML4 si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.
La traslocazione EML4-ALK riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, soprattutto in coloro con una diagnosi di adenocarcinoma, di età compresa tra i 45 e 50 anni e che non hanno una storia di tabagismo.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti ALK positivi
Traslocazione del gene ROS1
È il risultato della fusione di 2 geni. A causa di eventi casuali, una parte del gene ROS1 (la sua porzione con attività tirosino-chinasica) si stacca e si unisce alla porzione di un altro gene. Il risultato è la formazione di un nuovo gene, costituzionalmente attivo, che stimola la proliferazione e la crescita cellulare, portando allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone. Ad oggi sono stati descritti 14 partner di fusione con cui la regione 3’ del gene ROS1 può unirsi. Tra questi, il più frequente è il riarrangiamento che si forma con CD74.
Il riarrangiamento del gene ROS1 si osserva in circa 1%-2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, principalmente nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma, non fumatori e con età inferiore a 40 anni.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti ROS1 positivi
Mutazione V600E del gene BRAF
Eventi casuali possono determinare lo sviluppo di alterazioni in alcuni aminoacidi presedenti nel gene BRAF. La mutazione più frequente e con delle ricadute terapeutica è la mutazione V600E, che si osserva in circa il 2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, più frequentemente in coloro con diagnosi di adenocarcinoma e con una storia di fumo.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti con mutazione BRAF
Per tutte e 4 le alterazioni molecolari descritte esistono dei trattamenti farmacologici che si somministrano per via orale e che si associano ad una percentuale di risposte obiettive (probabilità che la malattia si riduca in dimensioni) di oltre il 70%.
Traslocazione del gene RET
È il risultato della fusione di 2 geni, di cui uno con attività tyrosine-chinasica. Si osserva in circa 1-2% dei pazienti affetti tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, principalmente in coloro con diagnosi di adenocarcinoma e non fumatori.
Al momento diversi composti in grado di inibire RET sono in fase di sviluppo. Per alcuni di essi, gli studi di fase II hanno mostrato dati di efficacia molto promettenti. In Italia esiste un programma ad uso nominale che valuta un inibitore di RET, consentendo, quindi ai pazienti di ricevere il trattamento sebbene non ancora rimborsato.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti con traslocazione del gene RET
Traslocazione del gene NTRK
Si osserva in circa l’1% di tutti i tumori solidi, non solo quello al polmone. Al momento diversi composti in grado di inibire NTRK sono in fase di sviluppo. Per alcuni di essi, gli studi di fase II hanno mostrato dati di efficacia molto promettenti. In Italia esiste un programma ad uso nominale che consente ai pazienti di ricevere il trattamento sebbene non ancora rimborsato.
Scopri di più su: Terapia per i pazienti NTRK positivi
Mutazione del gene KRAS
È l’alterazione molecolare che si osserva con più frequenza nei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule metastatico, raggiungendo una frequenza di circa il 30%. Si sviluppa principalmente nei pazienti con adenocarcinoma e una storia di fumo. Le mutazioni possono svilupparsi in aminoacidi diversi.
Fino a poco tempo, mutazioni di KRAS non erano targettabili e tutti i tentativi terapeutici erano risultati fallimentari. Recentemente è stato sviluppato un inibitore di KRAS, specifico per la mutazione G12C. Il farmaco è, al momento, in fase di sperimentazione clinica in uno studio di fase III, attivo anche in Italia.
Le alterazioni molecolari descritte sono tra di loro mutualmente esclusive e non sono ereditarie, ma si sviluppano per eventi casuali a cui il genoma umano va incontro nel corso della vita di un individuo.
Scopri di più su: Terapie per pazienti con mutazione KRAS
PD-L1
L’introduzione nella pratica clinica dei farmaci immunoterapici richiede anche la caratterizzazione dello status del PD-L1. La registrazione di pembrolizumab in I linea nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50% impone la valutazione di questo marcatore al momento della diagnosi per gli importanti risvolti terapeutici che questa informazione ci può dare.
Scopri di più su: Immunoterapia per tumore al polmone
Carico mutazionale
Inoltre, la classificazione molecolare del tumore al polmone ha reso possibile, come accennato precedentemente, definire differenti categorie di tumori in relazione al “numero di alterazioni geniche presenti” che, in termini tecnici, viene definito “carico mutazionale”.
Il test genomico FoundationOne®CDx rileva anche il carico mutazionale del tumore (TMB), dando più possibilità di identificare meglio i pazienti che possono beneficiare maggiormente dell’immunoterapia.
Su quale materiale si eseguono i test molecolari?
I test molecolari si eseguono sul materiale tessutale prelevato al momento della diagnosi. Affinché i risultati siano adeguati, devono essere effettuati su materiale tissutale di qualità buona e di quantità sufficiente. Qualora il materiale non fosse adeguato, sarà necessario ripetere la biopsia.
