Tumorealpolmone Ultraspecialisti

“Se hai un tumore del polmone, oltre a conoscere l’istologia, devi chiedere al tuo oncologo se il tumore è positivo per alterazione del gene EGFR o ALK o ROS1 o PDL-1 o BRAF o RET o NTRK o KRAS o HER2 o MET per ricevere le cure ottimali.“

– dr.ssa Vanesa Gregorc –

Perché è importante conoscere le caratteristiche molecolari del tumore

a cura del dr. Umberto Malapelle

Grazie alle nuove tecnologie che permettono di analizzare il DNA in modo rapido e dettagliato, oggi sappiamo che il tumore al polmone non è una malattia uguale per tutti: esistono differenze biologiche importanti, anche in base al fatto che il paziente sia o meno fumatore. Nei pazienti fumatori, ad esempio, si osservano più frequentemente alcune mutazioni genetiche, diverse da quelle tipiche dei non fumatori.

Test genomico tumore polmone

Per il tumore del polmone non a piccole cellule,  la scoperta di alcune di queste alterazioni genetiche ha permesso di sviluppare farmaci mirati, specifici per ciascuna alterazione. Per questo motivo, oggi è importante eseguire un test genomico, in grado di individuare le alterazioni del DNA rilevanti dal punto di vista clinico.

Cos’è il test genomico

Per valutare la possibilità di applicare la medicina personalizzata (o medicina di precisione) su un paziente con tumore al polmone, può esserIl test genomico per i tumori solidi utilizza una tecnica chiamata Next Generation Sequencing (NGS). A partire da un piccolo campione di tessuto, prelevato con la biopsia, questo test analizza contemporaneamente fino a 324 geni legati al tumore, per individuare:

  • le principali alterazioni genetiche (mutazioni puntiformi, piccole inserzioni o perdite di materiale genetico, variazioni nel numero di copie di un gene, riarrangiamenti genici);
  • due indicatori particolari — l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e il carico mutazionale del tumore (TMB) — che in alcuni casi aiutano a capire quali pazienti possano trarre maggior beneficio dall’immunoterapia.

Oltre a fotografare le caratteristiche del tumore, il test aiuta a individuare le terapie più adatte in base al tipo di alterazione riscontrata, indicando non solo i farmaci già disponibili, ma anche quelli ancora in sperimentazione, o eventuali studi clinici a cui il paziente potrebbe accedere. Tutte queste informazioni vengono raccolte in un report dettagliato, che aiuta il medico a scegliere la terapia più adatta per ogni singolo paziente.

Quali alterazioni genetiche si ricercano al momento della diagnosi

Ecco le principali alterazioni che oggi si cercano nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule metastatico, per scegliere la strategia terapeutica più adatta:

Mutazione del gene EGFR

Il gene EGFR produce una proteina che stimola la crescita delle cellule. In alcuni casi, per eventi casuali, questo gene si altera (più spesso nell’esone 19 o nell’esone 21), restando “acceso” in modo continuo: il risultato è una cellula che cresce e si moltiplica senza controllo.

Questa mutazione si osserva in circa il 20% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, soprattutto in chi ha un adenocarcinoma, è di sesso femminile e non ha mai fumato.

Scopri di più su: Terapia per i pazienti con mutazione EGFR

Traslocazione del gene EML4-ALK:

È il risultato dell’unione di due geni: una parte del gene EML4 si stacca e si unisce a una parte del gene ALK, dando origine a un nuovo gene che può favorire lo sviluppo del tumore.
Riguarda circa il 3-5% dei pazienti, soprattutto chi ha un adenocarcinoma, un’età tra i 45 e i 50 anni, e non ha mai fumato.

Scopri di più su: Terapia per i pazienti ALK positivi

Traslocazione del gene ROS1

Anche in questo caso, una parte del gene ROS1 si stacca e si unisce a un altro gene, formando un nuovo gene che stimola la crescita del tumore. Sono stati descritti 14 possibili geni “partner”; il più frequente è CD74.

Si osserva in circa l’1-2% dei pazienti, soprattutto in chi ha un adenocarcinoma, non fuma e ha meno di 40 anni.


Scopri di più su: Terapia per i pazienti ROS1 positivi

Mutazione V600E del gene BRAF

È la mutazione più frequente del gene BRAF, con importanti implicazioni per la scelta della terapia. Si osserva in circa il 2% dei pazienti, più spesso in chi ha un adenocarcinoma e una storia di fumo.

Scopri di più su: Terapia per i pazienti con mutazione BRAF

Traslocazione del gene RET

Nasce dall’unione di due geni. Si osserva in circa l’1-2% dei pazienti con malattia avanzata, soprattutto in chi ha un adenocarcinoma e non fuma.

Scopri di più su: Terapia per i pazienti con traslocazione del gene RET

Traslocazione del gene NTRK

Si osserva in circa l’1% di tutti i tumori solidi (non solo quello al polmone). Anche qui sono in fase di sviluppo diversi farmaci mirati, con risultati incoraggianti. 

Scopri di più su: Terapia per i pazienti NTRK positivi

Mutazione del gene KRAS

È l’alterazione più frequente in assoluto nel tumore polmonare non a piccole cellule metastatico, presente in circa il 30% dei pazienti, soprattutto in chi ha un adenocarcinoma e una storia di fumo. Esistono diverse varianti di questa mutazione, a seconda di quale aminoacido è coinvolto.

Fino a poco tempo fa, non esistevano farmaci mirati efficaci contro le mutazioni di KRAS. Recentemente sono stati sviluppati farmaci specifici per una variante particolare, chiamata G12C, attualmente in fase di sperimentazione in uno studio di fase III, attivo anche in Italia.

Scopri di più su: Terapie per pazienti con mutazione KRAS

Mutazione del gene HER2

HER2 è un gene che regola la crescita cellulare. In una piccola percentuale di tumori polmonari (circa il 2-4%), questo gene presenta mutazioni che stimolano una crescita tumorale incontrollata. Esistono oggi farmaci mirati, come alcuni anticorpi coniugati (farmaci che uniscono un anticorpo a un chemioterapico per colpire in modo selettivo le cellule con questa alterazione), sviluppati specificamente per questi casi.

Mutazione dell’esone 14 di MET (METex14)

Questa alterazione è presente in circa il 3-5% dei tumori polmonari e provoca un’attivazione anomala della proteina MET, che favorisce la crescita e la diffusione del tumore. Farmaci inibitori selettivi di MET come capmatinib e tepotinib hanno dimostrato una buona efficacia antitumorale e un profilo di tollerabilità favorevole nei pazienti con questa alterazione, e sono oggi disponibili come opzione terapeutica mirata.

Un’ultima informazione importante

Tutte queste alterazioni genetiche sono tra loro alternative (un paziente generalmente ne presenta solo una) e non sono ereditarie: si sviluppano per eventi casuali che possono verificarsi nel corso della vita.

Classificazione del tumore al polmone non a piccole cellule

PD-L1

L’introduzione nella pratica clinica dei farmaci immunoterapici richiede anche la caratterizzazione dello status del PD-L1. La registrazione di pembrolizumab, atezolizumab e cemiplimab in I linea nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50% impone la valutazione di questo marcatore al momento della diagnosi per gli importanti risvolti terapeutici che questa informazione ci può dare.

Scopri di più su: Immunoterapia per tumore al polmone

Su quale materiale si eseguono i test molecolari?

I test molecolari si eseguono sul materiale tessutale prelevato al momento della diagnosi. Affinché i risultati siano adeguati, devono essere effettuati su materiale tissutale di qualità buona e di quantità sufficiente. Qualora il materiale non fosse adeguato, sarà necessario ripetere la biopsia.

dr.ssa Chiara Lazzari Oncologo

Dr.ssa Chiara Lazzari
Dirigente Medico Oncologo presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)

dr.ssa Vanesa Gregorc Oncologo

Dr.ssa Vanesa Gregorc
Direttore di Oncologia Medica e Vice Direttore Scientifico presso l’IRCCS Istituto di Candiolo (Torino)